膀胱癌電切術后凝血功能狀態與術后靜脈血栓栓塞癥及局部淋巴結轉移的相關性

呂煒超,雷曉航,王通通,王鴻淵,張建國

膀胱癌是臨床常見惡性腫瘤,臨床常以手術為主要治療方式,但術中失血失液、術后禁食禁飲可促使血液呈高凝狀態,引起凝血功能異常[1-2]。手術操作可能引起血管壁損傷,靜脈血管中血液異常凝結,促使血管呈完全/不完全堵塞,形成一種靜脈回流障礙性疾病,即稱為靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE),研究顯示膀胱癌患者術后VTE發生率為4%～20%,其致死率高達17%～25%[3-4]。凝血功能異常可誘導組織因子激活凝血系統,增加深靜脈血栓形成風險[5-6]。凝血功能異常與腫瘤發生發展密切相關,但其與術后VTE、淋巴結轉移相關性尚未完全闡明。現比較膀胱癌電切術后發生與未發生VTE、局部淋巴結轉移患者凝血功能指標水平,并分析其與VTE、局部淋巴結轉移相關性及其對術后VTE發生的預測效能,為臨床預防術后VTE發生提供參考依據,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2022年10月河南科技大學第一附屬醫院新區醫院泌尿外科收治膀胱癌患者145例為研究對象,均行腹腔鏡下根治性膀胱癌電切術,以術后3個月是否發生VTE分為VTE組28例,非VTE組117例。VTE組患者年齡、合并糖尿病發生率、手術時間高于非VTE組患者(P<0.01),其他資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準(202001126),患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 非VTE組與VTE組膀胱癌患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:符合膀胱癌診斷標準[7],且經病理診斷證實;初診者;符合膀胱癌電切術指征者;未合并出血性疾病者;美國麻醉醫師協會(ASA)Ⅰ～Ⅲ級。(2)排除標準:術前已發生VTE或遠處轉移者;伴有血液系統疾病者;合并下肢癱瘓、骨折者;術前凝血功能、肝腎功能異常者;長期阿片藥物濫用史者;既往VTE病史者;因其他疾病正在使用抗凝藥物治療者;合并其他惡性腫瘤者;合并血栓性疾病者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 凝血功能指標檢測:術后3 d分別抽取研究對象空腹肘靜脈血5 ml,常規離心后留取血清待測。采用CS1300全自動血凝分析儀(上海聚慕醫療器械有限公司)檢測血清D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(Fib)水平及凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT);采用BC6700全自動五分類血細胞分析儀(上海繼圣醫療器械有限公司)檢測血小板計數(PLT)。

1.3.2 VTE發生情況:術后以門診復查方式隨訪3個月,統計隨訪期內VTE發生情況,符合VTE診斷標準[8],且經影像學檢查確診。

1.3.3 局部淋巴結轉移情況:統計隨訪期內局部淋巴結轉移情況,采用飛利浦CT-TWIN螺旋CT(上海涵飛醫療器械有限公司)檢查淋巴結轉移,掃描范圍為髂嵴至腹腔底部,以淋巴結直徑>10 mm定義為局部淋巴結轉移[9]。

2 結 果

2.1 VTE發生及局部淋巴結轉移情況 膀胱癌患者145例,腹腔鏡下根治性膀胱癌電切術后3個月內發生VTE 28例(19.31%),其中下肢深靜脈血栓形成19例,肺栓塞9例;局部淋巴結轉移22例(15.17%),未發生局部淋巴結轉移123例。

2.2 2組凝血功能指標比較 VTE組患者術后3 d D-D、PLT、Fib、APTT高于非VTE組患者(P<0.01)。TT、TP 2組比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 非VTE組與VTE組膀胱癌患者術后3 d凝血功能指標比較

2.3 不同局部淋巴結轉移患者凝血功能指標比較 發生局部淋巴結轉移患者術后D-D、PLT、Fib、APTT高于未發生局部淋巴結轉移患者(P<0.01),而未發生局部淋巴結轉移者與發生局部淋巴結轉移者TT、PT比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 不同局部淋巴結轉移患者凝血功能指標比較

2.4 凝血功能指標與局部淋巴結轉移的相關性 術后D-D、PLT、Fib、APTT與局部淋巴結轉移呈正相關(r=0.412、0.371、0.386、0.403,P均<0.001)。而TT、PT與局部淋巴結轉移無相關性(r/P=0.191/0.413、0.201/0.365)。

2.5 術后VTE發生的多因素Logistic回歸分析 以膀胱癌患者電切術后是否發生VTE(賦值:是為“1”,否為“0”) 為因變量,以上述結果中P<0.05項目(連續變量,原值代入)為自變量,進行多因素Logistics回歸分析,結果顯示,合并糖尿病、手術時間長及術后高D-D、PLT、Fib、APTT水平均為膀胱癌患者電切術后VTE發生的獨立危險因素(P<0.01),見表4。

表4 膀胱癌患者電切術后VTE發生的多因素Logistic回歸分析

2.6 凝血功能指標預測膀胱癌患者電切術后發生VTE的價值 繪制凝血功能指標預測膀胱癌患者電切術后發生VTE的價值ROC曲線,并計算曲線下面積(AUC),結果顯示,D-D、PLT、Fib、APTT及四者聯合預測術后發生VTE的AUC分別為0.752、0.833、0.829、0.742、0.932,聯合預測的AUC大于各指標單獨預測的AUC(Z/P=2.945/0.003、1.994/0.046、2.011/0.042、3.186/0.001),見表5、圖1。

圖1 凝血功能指標預測術后VTE的ROC曲線

表5 凝血功能指標預測膀胱癌患者電切術后發生VTE的價值比較

3 討 論

膀胱癌VTE發生機制與血小板活化、纖溶—抗凝系統失衡、白細胞激活有關,若治療不及時可引起瘀滯性潰瘍,嚴重時可引起血栓脫落[10-12]。本研究結果顯示,145例膀胱癌患者VTE發生率為19.31%,與既往研究結果相似[13],提示膀胱癌電切術后VTE病情較重,因而探究術后VTE相關預測標志物具有重要意義。

VTE形成是內皮細胞、血小板、可溶性凝血因子相互作用結果,D-D可反映血管內纖維蛋白溶解功能,且與術后VTE發生率呈正相關[14-15]。本結果顯示,VTE發生者術后D-D水平高于未發生者,且經Logistic回歸分析證實術后D-D水平升高是VTE發生的獨立危險因素,提示D-D高水平可增加術后VTE發生風險。這可能是由于D-D水平升高可激活細胞表面組織因子,觸發凝血級聯反應,促使血液處于高凝狀態,誘導血小板聚集,促使血栓形成[16-17]。臨床醫師在術中應精細化血管保護,合理選擇止血方式,并密切關注術后D-D水平,以降低VTE發生風險。腫瘤進展過程中炎性因子水平升高,可促進異源性巨核細胞成熟,增加PLT生成量[18-20]。血栓形成是腫瘤常見并發癥,而Fib水平升高是血栓形成的危險因素[21-23]。本究結果顯示,VTE發生者術后PLT、Fib水平高于未發生者,且PLT、Fib水平升高可增加VTE發生風險。APTT可反映機體出血情況,且與血栓形成有關[24-25]。本結果顯示,VTE發生者術后APTT高于未發生者,且術后APTT為VTE發生的獨立危險因素,可能與電切術后膀胱癌患者血液中抗凝物質增加、外源性凝血途徑激活程度有關。此外,本研究經Logistic回歸分析顯示合并糖尿病、手術時間長為VTE發生的獨立危險因素。本結果與既往研究相似[26],提示糖尿病患者體內處于高凝狀態,促使血液黏度升高。本結果發現VTE發生者手術時間較長,這與既往研究結果相似[27],其原因可能為較長手術時間促使患者長時間制動,可增加VTE發生風險。同時本研究發現術后D-D、PLT、Fib、APTT聯合預測術后VTE發生的AUC大于各指標單獨預測,提示聯合檢測D-D、PLT、Fib、APTT對術后VTE發生具有一定預測價值。

局部淋巴結轉移是膀胱癌的主要轉移途徑,在淋巴結轉移情況下,凝血系統激活、纖維蛋白溶解,可增加D-D生成量,其與腫瘤轉移密切相關[28]。本研究結果顯示,局部淋巴結轉移發生者術后D-D水平高于未發生者,且與局部淋巴結轉移呈正相關,提示伴有局部淋巴結轉移的膀胱癌患者體內凝血功能異常狀態加重。PLT可降解腫瘤周圍組織、釋放顆粒蛋白,促使腫瘤細胞轉移,并可與前列腺素相互作用,增加血管通透性,增強血小板聚集、黏附能力,促進腫瘤細胞增殖形成轉移灶[29]。本研究結果顯示,局部淋巴結轉移發生者術后PLT高于未發生者。其機制可能為血小板與腫瘤細胞結合形成血栓,可分泌轉化生長因子,刺激血小板生成多種因子,促使腫瘤細胞增殖分裂、血管生成,進而促進腫瘤轉移。Fib可激活凝血系統,促進內皮生長因子生成組織因子,進而參與淋巴結轉移過程[30]。APTT變化與腫瘤細胞轉移密切相關[31]。本結果顯示,局部淋巴結轉移發生者術后Fib、APTT高于未發生者,且Fib、APTT與局部淋巴結轉移呈正相關。分析其原因可能為PLT可破壞機體凝血、抗凝系統動態平衡,促使Fib水平升高,Fib可轉變為纖維蛋白,參與腫瘤生長浸潤、轉移過程;Fib、PLT共同作用可促使腫瘤細胞浸潤、轉移至正常組織,此過程消耗大量凝血因子,致使APTT延長。

綜上所述,膀胱癌電切術后發生VTE、局部淋巴結轉移者D-D、PLT、Fib、APTT升高,均為術后VTE發生的獨立危險因素,且與局部淋巴結轉移呈正相關,聯合檢測其水平預測術后VTE發生具有臨床應用價值,臨床應加強術后抗凝藥物應用,監測術后凝血功能狀態,以降低VTE發生風險。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

呂煒超、雷曉航:設計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;王通通、王鴻淵:提出研究思路,實施研究過程,分析試驗數據,論文審核;張建國:課題設計,統計學分析,論文撰寫