沙庫巴曲纈沙坦治療老年慢性心力衰竭病人效果的Meta分析

李善淑 呂逸寧 宮慧敏 張改改

心力衰竭(心衰)主要表現為呼吸困難、體力活動受限、體液潴留。CHF是心血管疾病的終末期表現和最主要的死因,發病率及死亡率較高。發達國家的心衰患病率為1.5%～2.0%,≥70歲人群患病率≥10%[1]。在中國心力衰竭中心項目研究中,心衰病人的平均年齡為 67.9 歲,21.8% 的病人≥80 歲[2]。2016年,歐洲心臟病學會推薦沙庫巴曲纈沙坦用于治療心衰[3],2018年,中國心力衰竭診斷和治療指南也將其列為治療心衰的藥物之一[4]。但該藥在國內用于老年心衰病人的相關證據支持較少。本研究采用Meta分析,對老年慢性心衰病人使用沙庫巴曲纈沙坦治療的臨床療效和安全性進行評價,為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普中文科技期刊全文數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方醫學數據庫、PubMed,篩選中英文文獻,檢索日期為2012年1月至2022年1月,中文檢索詞為沙庫巴曲纈沙坦/諾欣妥、老年、慢性心力衰竭,英文檢索詞為sacubitril valsartan、aged、chronic heart failure。

1.2 納入及排除標準 納入標準:(1)研究類型:隨機對照臨床研究(randomized controlled trials, RCT)且資料完整的中英文文獻;(2)研究對象:符合慢性心力衰竭的診斷標準,年齡>60歲,NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級;(3)干預措施:對照組病人接受常規治療,包括利尿劑、洋地黃、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑等。試驗組病人在常規治療基礎上接受沙庫巴曲纈沙坦治療;(4)結局指標:主要包括臨床療效(顯效:心功能改善2級;有效:心功能改善1級;無效:心功能未改善或惡化)、LVEF、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、6 min步行距離、不良反應等。排除標準:(1)動物實驗或試驗設計不合理;(2)重復發表或數據不詳的文獻;(3)低質量文獻。

1.3 資料提取及質量評價 由2名評價員對資料進行獨立評價、提取,應用提前設計的表格將資料從原始文獻中提取。提取資料包括:病人年齡、性別、心血管疾病發生情況等基線資料,2組病人的給藥劑量、療程,療效評價指標、研究結果等。采用Cochrane風險偏移評估工具進行方法學質量評價:(1)隨機分配方法的準確性;(2)分配方法隱藏的落實情況;(3)盲法實施情況(參與者、研究者、評估者盲法);(4)結果數據的完整性;(5)選擇性報告研究結果;(6)其他偏倚來源。

1.4 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件分析數據,主要采用異質性檢驗、漏斗圖、森林圖分析的方法。首先通過卡方檢驗分析各納入研究的異質性,當I2<50%或P>0.05,認為各項研究之間有同質性,采用固定效應模型進行分析;當I2>50%或P<0.05,表明多個研究不具有同質性,首先對異質性產生原因進行分析,如果無法對異質性來源進行判斷,可選擇隨機效應模型進行分析。結局指標為連續變量者采用均數差(MD)表示,二分類變量采用相對危險度(RR)表示,效應量均采用95%CI表示。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及檢索流程 檢索共獲得396篇文獻,剔除重復文獻后得到275篇文獻;排除綜述、系統評價、評論、動物實驗等文獻后得到266篇文獻;閱讀摘要后排除研究內容不吻合、納入/排除標準不一致、干預措施或對照措施不一致的文獻后,得到26篇文獻;排除6篇非RCT或試驗設計不嚴謹、8篇結局指標不一致的文獻,最終納入Meta分析的文獻為12篇[5-16]。12篇文獻中共有 1299例被試者,年齡≥60歲,治療時間為2～6個月不等,各研究間的對照組方案差異不大。

2.2 文獻質量偏倚評價 根據Cochrane風險偏移評估工具對納入的研究進行評估,12項研究均為隨機對照研究,其中2項提及為單盲研究,所有研究均未提及是否采用分配隱藏,在結果數據的完整性、選擇性報告、其他偏倚來源三方面均為低風險。

2.3 結局指標

2.3.1 臨床療效:本次研究的12篇文獻經過異質性檢驗,I2=0<50%,且Q檢驗的P>0.05,提示本次研究納入文獻之間的異質性無統計學意義,可選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,12項研究的RR值為1.23,95%CI:1.18～1.30(P<0.05),提示沙庫巴曲纈沙坦對老年慢性心衰病人的療效優于對照組。見圖1。

圖1 沙庫巴曲纈沙坦治療CHF臨床療效Meta分析森林圖

通過繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發表偏倚,結果顯示,納入的研究分布呈倒漏斗形,說明納入研究偏倚性較小,或潛在的偏倚對最終結論無實質性影響。見圖2。

圖2 納入研究發表偏倚分析漏斗圖

2.3.2 心功能指標改善情況:以病人心衰治療后的LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min步行距離進行異質性檢驗,I2均>50%,選用隨機效應模型,試驗組治療后的LVEF(MD=6.16,95%CI:5.66～6.55)、NT-proBNP(MD=-363.44,95%CI:-397.35～-329.53)、LVEDD(MD=-4.58,95%CI: -6.10～-3.06)、6分鐘步行距離(MD=57.3,95%CI:23.76～90.84)均優于對照組。

2.4 不良反應 納入的12篇文獻中有8篇報道了試驗組和對照組治療后的不良反應情況,共有125例病人發生不良反應,不良反應發生率為9.62%。主要包括低血壓、高血鉀、干咳、頭暈頭痛、肝腎功能異常、水腫、胃腸道不適及其他。采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示,試驗組與對照組之間的不良事件總發生率差異無統計學意義(RR=0.87,95%CI:0.63～1.20。見圖3。

圖3 沙庫巴曲纈沙坦治療CHF 不良反應Meta分析森林圖

3 討論

CHF是一種臨床綜合征,以呼吸困難、水腫和乏力為主要特征。由于持續性心肌損傷導致心臟泵血功能下降,嚴重影響病人的生活質量。心衰的發病率隨著年齡的增長而升高,根據2021年相關流行病學數據統計,我國心衰的患病率為 1.18%,25～64 歲、65～79歲和 80 歲以上個體的患病率分別為 0.57%、3.86%和7.55%[2],老年人的心衰患病率遠高于一般成年人。同時,心衰老年人的再住院率也較一般成年人更高,住院和門診費用都隨著心衰病人年齡的增長而增加[2],因此,關注老年CHF病人的治療顯得尤為重要。

沙庫巴曲纈沙坦是一種聯合ACEI-腦啡肽酶抑制劑的復方制劑。當心衰發生時,左心室室壁的張力會隨著心臟壓力或容量負荷的增加而增加,從而對心肌細胞產生壓力,進一步通過神經體液和內分泌調節導致利鈉肽分泌增加、腎素-血管緊張素-醛固酮系統 (RAAS) 激活。心衰的發展與RASS系統過度激活相關,RAAS激活后能夠增加炎癥反應,導致心肌細胞凋亡,最終導致心臟重塑。腦啡肽酶是生物活性利鈉肽降解的關鍵酶。沙庫巴曲可以通過抑制腦啡肽酶,減少利鈉肽的降解,同時纈沙坦也可對RAAS起到抑制作用。兩者聯合可以擴張血管,增加鈉和水的排出,降低心臟前后負荷,進一步抑制心臟重構,延緩心衰進展。

本研究結果顯示,沙庫巴曲纈沙坦治療老年CHF病人的療效優于對照組。同時,試驗組治療后的LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min步行距離均優于對照組(P<0.05),說明沙庫巴曲纈沙坦治療老年CHF具有良好的效果。在藥物安全性方面,試驗組與對照組之間的不良反應總發生率差異無統計學意義,說明沙庫巴曲纈沙坦并未顯著增加不良反應。

綜上所述,沙庫巴曲纈沙坦可顯著改善老年CHF病人的臨床療效和心功能指標,不會明顯增加不良反應的發生率,但在臨床使用時還應注意低血壓、高血鉀、胃腸道不適等不良反應。同時,本研究也具有一定的局限性,納入的所有文獻在分配隱藏、部分文獻在盲法方面未做詳細描述,且納入文獻數量較少、樣本量不大,對整個研究結果的客觀性產生了一定影響,因此,需要進一步開展嚴格設計的RCT,特別是大樣本多中心長期的RCT來驗證其療效與安全性,從而獲取最佳證據以更好地指導臨床實踐。