參附注射液聯合烏司他丁對膿毒癥休克患者hs-CRP、PCT、IL-6 及HBP 影響

曾鵬 張乃 楊闖 劉玉娟 陶璐 （江西省中西醫結合醫院 南昌 330003）

膿毒性休克是急危重癥醫學領域面臨的重要臨床問題，全球每年新增數百萬膿毒癥患者，其中超過1/4 的患者死亡［1］。膿毒性休克患者常引起全身性炎癥反應，超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）、白介素-6（IL-6）及肝素結合蛋白（HBP）等炎性指標明顯升高，在膿毒性休克發生發展中具有重要意義［2］。如何有效地抑制機體的炎癥反應是早期成功救治膿毒癥休克的關鍵。膿毒性休克歸屬于中醫學“厥脫”范疇，多為邪毒內陷，導致人體陰陽失衡、氣血逆亂、陰竭陽脫等臨床危重病證［3］。參附注射液具有“回陽救逆，益氣固脫”的功效，烏司他丁具有調節炎性因子釋放的作用。故本研究從中醫“厥脫”理論出發，通過參附注射液和烏司他丁的聯合，觀察其對膿毒性休克患者治療前后hs-CRP、PCT、IL-6及HBP 水平的變化。探討其對膿毒性休克患者炎性指標的影響，為臨床提供新的治療思路，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2021 年3 月—2022 年7 月收治在本院急診科重癥監護室的膿毒癥休克患者80 例，隨機分為對照組（常規治療+烏司他丁）、觀察組（在對照組治療基礎上聯合參附注射液），各40例。對照組男女比例為25∶15，年齡18～75 歲，平均（44.5±5.8）歲；觀察組男女比例為24∶16，年齡20～71 歲，平均（45.3±4.6）歲。2 組基線比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準

（1）患者年齡≥18 歲；（2）符合膿毒性休克西醫診斷標準［4］；（3）符合中醫診斷為厥脫之陽氣暴脫證［3］；（4）患者臨床資料完整無缺；（5）簽署知情同意書，經醫院倫理委員會審批同意。

1.3 排除標準

（1）合并急性心肌梗死、瓣膜性心臟病或嚴重心律失常；（2）惡性腫瘤晚期患者；（3）自身免疫系統疾病、結締組織病；（4）過敏體質者或對治療藥物過敏史者；（5）妊娠、哺乳期婦女。

1.4 治療方法

對照組：按照《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南2018》提出的早期集束化治療策略［4］，1 h 內抗感染，3 h 內給予至少30 mL/kg 晶體液復蘇，6 h 內達到治療復蘇目標：（1）中心靜脈壓8～12 mm Hg；（2）平均動脈壓≥65 mm Hg；（3）尿量≥0.5 mL/（kg·h）；（4）中心靜脈氧飽和度≥ 70%，或混合靜脈氧飽和度≥65%。并予以烏司他丁（20 萬單位，2 次/d）（廣東天普生化醫藥有限公司，國藥準字H19990133，規格：10 萬單位）抗炎治療，積極治療原發病，同時維持水電解質平衡和酸堿紊亂等對癥支持治療，根據病情需要適當應用血管活性藥物（去甲腎上腺素）。觀察組：在上述對照組治療基礎上，加用參附注射液（雅安三九藥業有限公司，國藥準字Z51021920，規格：10 mL）100 mL 稀釋后加入5%葡萄糖注射液250 mL 中靜脈滴注，1 次/日，療程7 d。

1.5 觀察指標

比較2 組患者在治療前（T0）及治療后第1 天（T1）、第3 天（T3）、第7 天（T7）hs-CRP、PCT、IL-6 及HBP 水平變化：治療前及治療后T1、T3、T7抽靜脈血5 mL，及時分離血清1 mL，放置于-80 ℃冰箱中冷凍保存，hs-CRP、HBP 采用免疫比濁法測定， PCT、IL-6 及采用化學發光免疫分析法測定。

1.6 療效評價

比較2 組患者臨床療效，參照《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》［4］，其中顯效：治療后白細胞數量、C-反應蛋白（CRP）正常，且臨床癥狀消失，血乳酸水平下降明顯；有效：治療后白細胞數量、CRP 有所改善，且臨床癥狀得以緩解，血乳酸水平有所下降；無效：治療后炎癥情況、臨床癥狀均無改變，血乳酸水平上升。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.7 統計學方法

應用SPSS 23.0 統計學軟件對數據進行統計和分析，計量資料以均數±標準差（）表示，計量資料采用t檢驗；計數資料采用例或百分率表示，不符合正態分布或等級資料組間比較采用秩和檢驗。P＜0.05 表示具有統計學差異意義。

2 結果

2.1 2 組hs-CRP 水平比較

2 組治療前hs-CRP 比較，無統計學差異（P＞0.05）；治療后第1、3、7 天，2 組hs-CRP 水平均較治療前有所降低，且觀察組較對照組下降更顯著（P＜0.05），說明參附注射液聯合烏司他丁更能有效降低hs-CRP 水平，改善臨床療效。見表1。

表1 2組hs-CRP水平比較（，n=40） mg/L

表1 2組hs-CRP水平比較（，n=40） mg/L

注：與同期對照組比較，#P＜0.05。

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2.2 2 組PCT 水平比較

2 組治療前hs-CRP 比較，無統計學差異（P＞0.05）；治療后第1、3、7 天，2 組PCT 水平均較治療前有所下降，且觀察組較對照組下降更明顯（P＜0.05），說明參附注射液聯合烏司他丁更能有效降低PCT 水平。見表2。

表2 2組PCT水平比較（，n=40） ng/mL

表2 2組PCT水平比較（，n=40） ng/mL

注：與同期對照組比較，#P＜0.05。

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2.3 2 組IL-6 水平比較

2 組治療前IL-6 比較，無統計學差異（P＞0.05）；治療后第1、3、7 天，2 組IL-6 水平均較治療前有所降低，且觀察組較對照組下降更顯著（P＜0.05），說明參附注射液聯合烏司他丁更能有效降低IL-6水平。見表3。

表3 2組IL-6水平比較（，n=40） pg/mL

表3 2組IL-6水平比較（，n=40） pg/mL

注：與同期對照組比較，#P＜0.05。

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2.4 2 組HBP 水平比較

2 組治療前HBP 比較，無統計學差異（P＞0.05）；治療后第1、3、7 天，2 組HBP 水平均較治療前有所降低，且觀察組較對照組下降更顯著（P＜0.05），說明參附注射液聯合烏司他丁更能有效降低HBP水平。見表4。

表4 2組HBP水平比較（，n=40） ng/mL

表4 2組HBP水平比較（，n=40） ng/mL

注：與同期對照組比較，#P＜0.05。

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2.5 2 組臨床療效比較

治療1 周后，對照組總有效率為77.5%，觀察組總有效率為87.5%，2 組總有效率比較，有統計學差異（Z=-2.717，P＜0.05）。說明參附注射液聯合烏司他丁更能提高臨床療效。見表5。

表5 2組臨床療效比較（n=40） 例

3 討論

膿毒性休克是一種高發病率、高致死率的急危重癥，主要由于病原微生物感染入血，產生內毒素等多種炎癥因子，損傷人體重要內臟的血管內皮及組織，導致微循環障礙［5］。現代醫學研究認為，膿毒性休克是一種功能紊亂的全身免疫反應和免疫應答，是機體對微生物入侵產生的免疫反應導致器官損傷，常常伴隨著長期的炎癥反應、免疫抑制、器官損傷和組織消耗［6］。hs-CRP 是肝臟對感染或炎癥反應合成的急性期反應物，在急性炎癥事件中血清濃度可升高至1 000 倍。由于hs-CRP 具有廣泛的可獲得性和較低的成本，已被研究作為用于膿毒癥的診斷的生物標志物［7］。嚴偉恒等［8］的研究發現，hs-CRP 在燒傷早期伴發膿毒癥患者中水平異常增高，與病情嚴重程度相關。謝悅堅等［9］認為hs-CRP 對早期診斷新生兒膿毒癥具有重要作用，聯合檢測hs-CRP、IL-6、PCT 可有效預測新生兒早期膿毒癥的發生。IL-6 是由多種細胞產生的一種細胞因子，作為C 反應蛋白及纖維蛋白原產生的主要介質，影響炎癥反應及組織損傷，參與炎癥反應的全過程［10］。研究表明IL-6、IL-8 在膿毒癥的發展過程中發揮了重要作用［11］。PCT 是目前臨床上膿毒癥治療指南中唯一應用的生物標志物，由于其刺激和誘導時間較短，半衰期較長，是膿毒癥中被廣泛研究的生物標志物［12］。劉靜一等［13］研究發現，PCT 較CRP 能更好地反映膿毒癥患者的病情嚴重程度及預后情況。李銀平等［14］的研究發現，PCT 及IL-6 對老年膿毒性休克患者病情和預后具有重要評估意義，IL-6 和PCT 持續處于高水平狀態提示患者預后較差。HBP 是唯一存在于中性粒細胞顆粒中的可分泌蛋白質，可調節血管內皮細胞功能，大量釋放會激活單核-巨噬細胞，導致炎癥介質的釋放增加，加重炎癥反應［15］。陳琪等［16］認為監測患者血清HBP 水平，對膿毒癥早期診斷及嚴重程度評估有重要意義。本研究中，膿毒性休克患者血hs-CRP、PCT、IL-6 及HBP 水平均較正常值大幅升高，表明這些指標的升高與膿毒性休克的炎癥反應程度密切相關。

該病屬中醫學“厥脫”范疇，《傷寒論》曰：“凡厥者，陰陽氣不相順接，便為厥。厥者，手足逆冷是也。”主要以陽厥證表現為主，如面白肢冷、大汗淋漓、脈細欲絕、猝然昏倒、昏迷等。參附注射液源于中醫方劑學中的參附湯，由紅參、附子組成。《刪補名醫方論》記載：“補后天之氣無如人參，補先天之氣無如附子，此參附湯之所由立也。二藥相須，用之得當，則能瞬息化氣于烏有之鄉，頃刻生陽于命門之內，方之最神捷者也。”臨床上主要用于亡陽之厥脫癥，包括感染性、失血性、失液性休克等。烏司他丁是由肝臟分泌的一種具有廣譜蛋白酶抑制作用的糖蛋白，屬于內源性抑制炎癥反應的物質，具有調節炎癥細胞因子的釋放、穩定溶酶體膜、抑制溶酶體體酶炎癥介質的釋放、清除氧自由基及改善免疫功能等作用。趙鋒利等［17］研究表明，參附注射液能夠調節膿毒癥小鼠的免疫系統，抑制炎性反應，減輕器官損傷。奚小土等［18］觀察參附注射液對膿毒癥患者免疫功能、炎癥指標及臨床結局的影響，發現在西醫常規治療基礎上使用參附注射液能改善膿毒癥患者的免疫、炎癥指標，有效調節膿毒癥時機體的促炎/抗炎平衡。江其影等［19］觀察參附注射液聯合血必凈注射治療膿毒性休克患者發現，治療后2 組患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α 水平均低于治療前，說明參附注射液聯合血必凈注射液治療 ICU 膿毒性休克的臨床療效更顯著，并能有效改善患者血清炎癥因子水平。潘勝平等［20］研究發現，烏司他丁聯合醒腦靜注射液治療可顯著降低患者血清炎癥因子水平，提高臨床療效，改善患者預后。徐愛平等［21］研究發現烏司他丁聯合血必凈治療膿毒癥可降低炎癥反應，療效顯著。本研究結果顯示，治療前對照組和觀察組hs-CRP、PCT、IL-6 及HBP 水平比較，無統計學差異（P＞0.05），治療后第1、3、7 天，參附注射液聯合烏司他丁治療組hs-CRP、PCT、IL-6 及HBP 水平更低，說明其能有效改善患者炎癥狀態。本研究中，對照組總有效率為77.5%，觀察組總有效率為87.5%，2 組總有效率比較（P＜0.05），有統計學差異。說明參附注射液聯合烏司他丁更能提高臨床療效。

綜上所述，參附注射液聯合烏司他丁可顯著降低膿毒癥休克患者hs-CRP、PCT、IL-6 及HBP 的水平，減輕炎癥反應，從而改善患者預后，提高療效。