高血壓門診處方中代謝性藥物相互作用分析

黃利平 李麗芳 張金鳳

（1. 安陽市第五人民醫院藥劑科，河南 安陽 455000；2. 安陽市第五人民醫院肝病消化科，河南 安陽455000）

高血壓是一種起因復雜的常見慢性心腦血管疾病，臨床表現為體循環動、靜脈血壓增高，其發病率高，且易誘發冠心病、腦出血等并發癥，嚴重危害患者的生存時間與生活質量[1]。并且高血壓多好發于老年群體，是危害老年人群生命安全的主要基礎性疾病。目前多采用藥物保守治療[2]。

隨著現代醫藥水平的不斷提高，越來越多治療高血壓的藥物被研發使用，以阿托伐他汀與辛伐他汀為代表的他汀類調脂劑是高血壓患者的常用藥物。臨床常將2種及2種以上藥物聯合使用用以治療，易造成患者機體藥物代謝時出現相互干擾，出現不良反應，嚴重者甚至會產生毒副作用，影響治療效果，增加患者的安全隱患[3]。在以氨氯地平與硝苯地平為CCB聯合使用時，兩者均需由CYP3A4酶進行代謝。CYP家族具有多態性，主導I相代謝酶生物轉化反應，引起患者藥物反應與藥物動力學差異，CYP家族亞型較多，但主要代謝酶包括CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6[4]。

因此，本研究旨在探討門診高血壓處方聯合用藥中代謝性藥物相互作用情況，從而為藥物的聯合應用，提高質量效果提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

搜集安陽市第五人民醫院門診于2017年6月～2018年6月期間被診斷為高血壓患者的處方12474張，采用回顧性分析法進行分析對常用抗高血壓藥物進行分析，臨床上常用抗高血壓藥物包括鈣通道阻滯劑（Calcium channel blockers，CCB）、血管緊張素II受體拮抗劑（Angiotensin II receptor antagonist，ARB）及β受體阻滯劑（βreceptor blocker，β-RB）。本院已經醫院倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 高血壓處方調查

以PASS臨床藥學管理系統為基礎，調取門診研究期間所有高血壓處方，以聯合用藥為關鍵詞，檢索出2種及以上用藥的處方。

1.2.2 CYP、抑制劑及誘導劑的處方情況

記錄涉及細胞色素酶P450（Cytochrome P450，CYP）底物，包括CYP3A4、CYP3A18、CYP2C6及CYP2C19，抑制劑及誘導劑的處方情況。

1.2.3 聯合用藥時代謝性藥物互相作用判定

以藥物代謝酶學理論為依據，以CYP酶底物，抑制劑，誘導劑為標準，通過查詢代謝酶學相關文獻與資料中，判定聯合用藥時代謝性藥物互相作用情況。

1.3 觀察指標

（1）聯合用藥中代謝性藥物總相互作用占比；（2）CYP3A4底物相關聯用藥物代謝性藥物互相作用占比；（3）CYP2C9底物相關聯用藥物代謝性藥物互相作用占比；（4）CYP2C19底物相關聯用藥物代謝性藥物互相作用率；（5）CYP2D6底物相關聯用藥物代謝性藥物互相作用率。

1.4 統計學處理

采用SPSS18.0統計學軟件進行數據分析，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 聯合用藥中代謝性藥物總相互作用占比

與CYP3A4底物相關的處方共2408張（部分藥方存在3種及以上藥物聯用，統計表中數值總計可能會大于實際處方數），占存在藥物互相作用處方的77.20%；與CYP2C9底物相關的處方共337張，占存在藥物互相作用處方的10.80%；與CYP2C19底物相關的處方共338張，占存在藥物互相作用處方的10.83%；與CYP2D6底物相關的處方共115張，占存在藥物互相作用處方的3.69%，見表1。

表1 聯合用藥中代謝性藥物總相互作用占比

2.2 CYP3A4底物相關聯用藥物代謝性藥物互相作用占比

CYP3A4底物與其他底物存在藥物互相作用處方共2239張，代謝作用占比為92.98%；CYP3A4底物與抑制劑存在藥物互相作用處方303張，代謝作用占比為12.58%；CYP3A4底物與誘導劑存在藥物互相作用處方123張，代謝作用占比為5.11%，見表2。

表2 CYP3A4底物相關聯用藥物代謝性藥物互相作用率

2.3 CYP2C9底物相關聯用藥物代謝性藥物互相作用占比

CYP2C9底物與其他底物存在藥物互相作用處方共99張，代謝作用占比為29.37%；CYP2C9底物與抑制劑存在藥物互相作用處方249張，代謝作用占比為73.89%；CYP2C9底物與誘導劑存在藥物互相作用處方10張，代謝作用占比為2.97%，見表3。

表3 CYP2C9底物相關聯用藥物代謝性藥物互相作用占比

2.4 CYP2C19底物相關聯用藥物代謝性藥物互相作用率

CYP2C19底物與其他底物存在藥物互相作用處方共34張，代謝作用占比為29.57%；CYP2C19底物與抑制劑存在藥物互相作用處方64張，代謝作用占比為55.65%；CYP2C19底物與誘導劑存在藥物互相作用處方17張，代謝作用占比為14.78%，見表4。

表4 CYP2C19底物相關聯用藥物代謝性藥物互相作用占比

2.5 CYP2D6底物相關聯用藥物代謝性藥物互相作用率

CYP2D6底物與其他底物存在藥物互相作用處方共199張，代謝作用占比為58.88%；CYP2D6底物與抑制劑存在藥物互相作用處方149張，代謝作用占比為44.08%；CYP2D6底物與誘導劑存在藥物互相作用處方13張，代謝作用占比為3.84%，表5。

表5 CYP2D6底物相關聯用藥物代謝性藥物互相作用占比

3 討論

以代謝學理論為基礎，以涉及到的CYP底物、抑制劑及誘導劑為標準，對代謝性藥物相互作用進行分析，能為臨床上高血壓患者的用藥處方提供理論依據，降低患者用藥安全隱患，減少不良反應的發生率[5]。CYP家族具有多態性，主導I相代謝酶生物轉化反應，引起患者藥物反應與藥物動力學差異，CYP家族亞型較多，但主要代謝酶包括CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6[6]。本研究發現與CYP3A4酶代謝相關的底物、抑制劑及誘導劑占比最高，以阿托伐他汀與辛伐他汀為代表的他汀類調脂劑是高血壓患者的常用藥物，在以氨氯地平與硝苯地平為CCB聯合使用時，兩者均需由CYP3A4酶進行代謝，存在明顯競爭抑制，CCB具有良好的降壓效果，長期使用也不易產生耐藥性，其對CYP3A4酶代謝競爭力優于他汀類調脂劑。

以胺碘酮與地爾硫?為代表的抑制劑，也需要由CYP3A4酶與CYP2C9酶進行代謝，地爾硫?為中度抑制劑，聯合用藥時可使與其相同代謝途徑的藥物濃度提升2～3倍，與他汀類調脂劑聯合使用時，易出現肌肉疼痛無力；胺碘酮為強抑制劑在與他汀類調脂劑聯合使用時，可能會導致橫紋肌溶解的不良反應發生，嚴重者甚至會出現腎衰竭，危及患者性命；胺碘酮與CCB聯合使用，需要嚴格控制CCB的使用量，當血液中CCB藥物濃度過高時，可能會導致患者表現出低血壓的不良反應。

以厄貝沙坦、奧美沙坦為代表的ARB，由CYP2C19酶進行代謝，ARB對高血壓引發的冠心病、腦出血及腦中卒等并發癥具有抑制效果，有效降低血壓，保護患者心腦血管[6,7]。

以美托洛爾與比索洛爾為代表的β-RB，由CYP2D6酶進行代謝，β-RB類藥物具有阻斷心肌β1受體的功效，能有效減少心肌排血量，降低外周血管壓力，抑制腎上腺素分泌，降低中樞神經活性，在與普羅帕酮等通過CYP2D6酶代謝的藥物聯用時，藥效增強，但長期聯用時，β-RB類藥物血液含量提高2～4倍，增大不良反應發生風險。

綜上所述，此次收集的門診高血壓處方藥物聯用例高達53.62%，具有代謝性藥物相互作用的占聯合用藥的45%，存在一定的安全隱患?？赏ㄟ^建立風險管理機制，降低聯合用藥風險，降低患者用藥安全隱患。