不同劑量阿托伐他汀對(duì)慢性腎功能衰竭經(jīng)維持性血液透析治療患者炎性因子、腎功能及血脂的影響

康儒典 楊惠璇

（1. 泉州市第一醫(yī)院腎內(nèi)科，福建 泉州 362000；2. 晉江市英墩華僑醫(yī)院內(nèi)科，福建 泉州 362200）

慢性腎衰竭（CRF）是指在各種慢性腎實(shí)質(zhì)疾病的基礎(chǔ)上，緩慢地出現(xiàn)腎功能減退而至衰竭。臨床上以腎功能減退、代謝廢物潴留、機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡為主要表現(xiàn)。維持性血液透析（MHD）是臨床上治療腎功能障礙的主要方法，目前我國(guó)需接受透析治療的CRF患者約有100萬人，可有效延長(zhǎng)患者的生存期[1]。但行MHD患者每年病死率仍高達(dá)18%，其中心血管事件占50%左右，是造成MHD患者死亡的主要原因[2]。因此要提高行MHD患者的遠(yuǎn)期生存率，需從降低心血管事件發(fā)生率著手。動(dòng)脈粥樣硬化是誘發(fā)心血管疾病的主要因素，同時(shí)也是MHD常見的并發(fā)癥，而其中炎癥是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一，故治療行MHD患者長(zhǎng)期存在的微炎癥狀態(tài)是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵[3]。

既往研究顯示，他汀類藥物除具有降脂作用外，還具有心血管保護(hù)機(jī)制，主要表現(xiàn)在抗炎癥作用方面，但關(guān)于劑量方面的使用仍無定論[4]。因此本組研究通過回顧性調(diào)查，分析了不同劑量阿托伐他汀對(duì)CRF采用MHD治療患者微炎癥狀態(tài)、腎功能及血脂的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2016年2月至2019年10月收治的98例MHD患者的臨床資料。納入指標(biāo)：CRF定期行MHD，每周2-3次；持續(xù)血液透析半年以上；年齡≥20歲，免疫、血液系統(tǒng)功能正常；臨床各方面資料無丟失或缺損；近1 m未使用過高通量透析治療、血流灌流等其他血液凈化方式；可耐受本研究并完成所有療程治療；治療期間未因病情發(fā)展等需其他治療或死亡。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重胃腸道疾病；近1 m內(nèi)接受免疫抑制劑、激素治療；合并精神疾??；合并顱內(nèi)出血；合并急、慢性感染，急性冠脈綜合征。

根據(jù)阿托伐他汀使用劑量的不同，將患者分為低劑量組（20 mg·d-1，n=47）、高劑量組（40 mg·d-1，n=51）。低劑量組47例，男性28例，女性19例，年齡42～76歲，平均58.35±6.04歲，CRF患病時(shí)間3-15 y，平均患病時(shí)間7.02±1.38 y，行MHD時(shí)間1-13 y，平均MHD時(shí)間7.25±1.41 y。高劑量組51例，男性31例，女性20例，年齡43～75歲，平均59.64±7.51歲，CRF患病時(shí)間3-16 y，平均患病時(shí)間7.48±1.43 y，行MHD時(shí)間2-13 y，平均MHD時(shí)間7.72±1.53 y。兩組的一般資料無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均給予促紅細(xì)胞生成素、口服鐵劑、高血壓患者使用胰島素等常規(guī)治療。均采用德國(guó)貝郎血液透析機(jī)，碳酸氫鹽透析液，透析液流量500 mL·min-1，血流速200～250 mL·min-1，一次性使用膜透析器，膜面積為1.3 m2，透析時(shí)間4 h·次-1，2～3次· w-1。在此基礎(chǔ)上，兩組采用不同劑量的阿托伐他汀進(jìn)行治療。兩組均連續(xù)治療6 m。

1.2.1 低劑量組

低劑量組給予20 mg·d-1阿托伐他?。ū本┧沫h(huán)科寶制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213199，規(guī)格：按C33H35FN2O5計(jì)10 mg）輔助維持性血液透析治療。

1.2.2 高劑量組高劑量組給予40 mg·d-1阿托伐他汀輔助維持性血液透析治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 微炎癥狀態(tài)檢測(cè)

于患者治療前、治療6 m后清晨抽取3 mL靜脈血，常規(guī)抗凝、離心，隨后將分離的血漿置-50℃保存。檢測(cè)因子包括腫瘤壞死因子-α( Tumor necrosis factor，TNF-α)、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）及高敏C-反應(yīng)蛋白（High sensitivity Creactive protein，hs-CRP），均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)自美國(guó) R＆D公司，具體操作方法嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3.2 腎功能檢測(cè)

于患者治療前、治療6 m后清晨抽取3 mL靜脈血，常規(guī)抗凝、離心，隨后將分離的血漿置-50℃保存采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肌酐（Serum creatinine，SCr）、及尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）。其中SCr、BUN。于患者治療前、治療6 m后收集患者24 h內(nèi)全部尿液，用免疫比濁法測(cè)定24 h尿蛋白定量。

1.3.3 血脂水平檢測(cè)

于患者治療前、治療6 m后清晨抽取3 mL靜脈血，常規(guī)抗凝、離心，隨后將分離的血漿置-50℃保存檢測(cè)血脂水平。檢測(cè)指標(biāo)包括甘油三酯（Triglyceride，TG）、總膽固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL），均采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)，試劑盒由北京科美東雅生物技術(shù)有限公司提供。

1.3.4 藥物副反應(yīng)監(jiān)測(cè)

治療6 m監(jiān)測(cè)兩組患者用藥過程中有無明顯藥物副反應(yīng)，包括腹痛、腹瀉、頭暈、惡心、皮膚瘙癢等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料通過率或構(gòu)成比（n(%)）表示，并采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組炎癥因子水平

治療后，兩組TNF-α、IL-6及hs-CRP水平較術(shù)前明顯降低，且高劑量組上述炎性因子水平明顯低于低劑量組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后炎癥因子水平比較（± SD）

表1 兩組治療前后炎癥因子水平比較（± SD）

注：與低劑量組治療后比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05。

組別 時(shí)間TNF-α(ng·mL-1)Hs-CRP(ng·mL-1)IL-6(pg·mL-1)低劑量組(n=47) 治療前 15.01±4.32 5.43±0.98 16.97±1.81治療后 12.87±4.09b 3.07±0.59b 14.51±1.45b高劑量組(n=51) 治療前 15.82±4.83 5.02±1.32 16.04±2.36治療后 8.76±3.0ab 2.01±0.42ab 10.83±1.21ab

表2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)水平比較（±SD）

表2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)水平比較（±SD）

注：與低劑量組治療后比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05。

組別 時(shí)間SCr(μmol·L-1)BUN(mmol·L-1) 24 h尿蛋白定量(g)低劑量組(n=47)) 治療前 235.03±69.39 11.05±2.55 2.12±0.47治療后 208.94±54.52b 9.26±2.47b 1.31±0.25b高劑量組(n=51) 治療前 233.29±68.82 11.65±2.68 2.06±0.38治療后 170.65±35.46ab 7.92±1.62ab 0.53±0.09ab

2.2 兩組腎功能指標(biāo)水平

治療后，兩組腎功能指標(biāo)SCr、BUN及24 h尿蛋白定量水平均較治療前降低，且高劑量組上述腎功能指標(biāo)水平均明顯低于低劑量組（P＜0.05），見2。

2.3 兩組血脂水平

治療后，兩組TG、TC及LDL水平均較治療前降低，且高劑量組上述因子水平均明顯低于低劑量組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血脂水平比較（±SD，mmol·L-1）

表3 兩組治療前后血脂水平比較（±SD，mmol·L-1）

注：與低劑量組治療后比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05。

組別 時(shí)間 TG TC LDL低劑量組(n=47)) 治療前 1.62±0.35 5.21±1.42 3.97±0.31治療后 0.89±0.24b 3.98±1.78b 2.76±0.05b高劑量組(n=51) 治療前 1.28±0.44 5.03±1.43 3.35±0.29治療后 0.56±0.02ab 2.78±1.22ab 1.89±0.06ab

2.4 藥物副反應(yīng)

所有患者均完成本次試驗(yàn)，且在治療3 m后，均未出現(xiàn)明顯的藥物副反應(yīng)癥狀，例如腹痛、腹瀉、頭暈、惡心、皮膚瘙癢等。

3 討論

MHD時(shí)機(jī)體激活大量炎性細(xì)胞，產(chǎn)生如TNF-α、IL-6及hs-CRP等炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，IL-6和TNF-α則是單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生及分泌的，是炎癥和免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)，可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[5]。hs-CRP不僅是一種全身炎癥的非特異性標(biāo)志，還參與了炎癥的進(jìn)展，增強(qiáng)致炎物質(zhì)的作用[6]。阿托伐他汀屬于3-羥基3-甲基戊二酰輔酶 A 還原酶抑制劑，具有抗炎、降脂、免疫調(diào)理及抑制系膜細(xì)胞增生等作用[7]。但目前對(duì)于阿托伐他汀輔助血液透析治療的適用劑量臨床方案不一。有文獻(xiàn)研究指出大劑量阿托伐他汀早期就可有效抑制炎癥反應(yīng)[8]，本組研究也證實(shí)了這個(gè)結(jié)論。機(jī)制可能是通過降低炎癥相關(guān)因子的表達(dá)而抑制炎癥反應(yīng)。其次本組研究還發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀降低血脂、改善患者腎功能作用顯著，且與劑量有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者應(yīng)用阿托伐他汀后炎癥因子、腎功能指標(biāo)、血脂水平均明顯下降，且高劑量組下降水平更為顯著。這可能就是本研究觀察到行MHD患者微炎癥狀態(tài)改善后，腎功能改善的原因。此另外，在研究期間，所有患者均未發(fā)生明顯的藥物副作用，表明高劑量阿托伐他汀輔助MHD治療具有一定安全性。

綜上所述，CRF患者采用MHD聯(lián)合高劑量阿托伐他汀治療可有效緩解其炎癥反應(yīng)，改善腎功能和血脂，不增加藥物副反應(yīng)，安全性較高。