雙歧桿菌聯合利那洛肽治療對老年便秘型腸易激綜合征患者療效、腸道菌群、胃腸道功能、免疫功能的影響

和琳 趙菊珍 馬龍飛

（1. 焦作市第三人民醫院內科，河南 焦作 454000；2. 焦作市人民醫院內分泌科，河南 焦作 454000）

便秘型腸易激綜合征（Constipation irritable bowel syndrome，C-IBS）主要臨床癥狀有排便困難、大便干結以及反復發作的腹痛，好發于老年人群[1]。C-IBS可能與胃腸動力功能失常、腸道菌群失調、不良飲食習慣等因素相關[2]。目前，臨床對于C-IBS多以通便類、助消化類、促胃腸動力類、解痙劑等藥物治療為主，雖然有一定的療效，但停藥后癥狀易反復[3]。利那洛肽是新型的鳥苷酸環化酶C激動劑，可升高細胞內和細胞外環磷酸鳥苷的濃度，從而抑制疼痛神經纖維活性達到鎮痛作用；還可刺激機體分泌碳酸氫鹽及氯離子，促進腸液分泌，加快腸道運轉的速度，并且可有效抑制痛覺神經，降低內臟敏感度，減輕因便秘引發的內臟痛，因此，利那洛肽具有較好的通便、鎮痛、改善便秘癥狀的作用，同時又可以緩解腹痛，用于治療老年C-IBS，具有較好的療效[4,5]。但利那洛肽對腸道菌群的改善作用有限。雙歧桿菌四聯活菌包含雙歧桿菌、腸球菌、乳酸桿菌、蠟樣芽孢桿菌等腸道益生菌，雙歧桿菌四聯活菌片可促進有益菌群定植，保護腸道屏障，防止內毒素異位，抑制致病菌黏附及侵襲，還可對致病菌產生殺傷作用，從而維持腸道菌群動態平衡，保護腸道功能，用于治療腸道菌群失調導致的CIBS具有較好的調節腸道菌群的作用[6,7]。基于此，本研究納入我院收治的128例老年C-IBS患者，探討雙歧桿菌聯合利那洛肽膠囊治療老年C-IBS患者的療效，以及對患者胃腸道癥狀改善、腸道菌群、胃腸道功能、免疫功能的影響，為臨床治療C-IBS提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取我院2020年5月至2022年3月收治的128例老年C-IBS患者，根據藥物治療方案不同，分為利那洛肽組和聯合用藥組，各64例。利那洛肽組男35例，女29例；平均年齡67.65±3.29歲；平均病程5.04±1.37 y；聯合用藥組男31例，女33例；平均年齡68.08±3.22歲；平均病程4.96±1.31 y。兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。

納入標準：符合C-IBS相關診斷標準[8]；年齡≥60歲；無溝通交流障礙；患者及家屬同意本研究藥物治療方案。排除標準：合并其他腸道疾病；妊娠或哺乳期女性；對本研究藥物過敏；惡性腫瘤；依從性差。

1.2 方法

利那洛肽組：采用利那洛肽膠囊（生產廠家：Ironwood Pharmaceuticals GmbH，國藥準字：H20191007，藥品規格：290 μg?粒-1）進行治療，早餐前30 min口服給藥，1粒?次-1，1次?d-1。

聯合用藥組：采用雙歧桿菌四聯活菌和利那洛肽膠囊聯合治療，利那洛肽膠囊給藥方式和給藥劑量與利那洛肽組相同。雙歧桿菌四聯活菌片（生產廠家：杭州龍達新科生物制藥有限公司，國藥準字：S200600010，藥品規格：0.5 g?片-1）治療，餐后30 min口服，3片?次-1，3次?d-1。

兩組均連續治療4 w。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效

治療4 w后，根據癥狀評分減分率評估療效，包含早飽、餐后脹滿、大便性狀、上腹部疼痛、大便次數、腹脹6個項目，從無至重分別計0～3分，大便性狀：0分（非硬便）、1分（硬便）、2分（有硬結），大便次數：＜1次?（3 d）-1為0分、1次?（3 d）-1為1分、1次?（4～5 d）-1為2分、＞1次?（5 d）-1為3分，總分0～17分，分值越高，表示癥狀越嚴重。標準如下：顯效：癥狀評分減分率≥80%；有效：80%＞癥狀評分減分率≥30%；無效：癥狀評分減分率＜30%。臨床總有效率為顯效、有效之和。

1.3.2 胃腸道癥狀改善情況

治療前及治療4 w后，采用胃腸道癥狀評定量表（Gastrointestinal symptom rating scale，GSRS）評估患者的胃腸道癥狀。共包含腸鳴音、便秘、上腹痛、惡心、胸部不適、反酸、大便稀、饑餓痛、腹脹、腹瀉、是否有口氣、咽喉部不適、小便是否有異味、有便意需立即排便、大便干結、里急后重16個項目，每個項目1～7分，總分16～112分，得分越高表示胃腸道癥狀越嚴重。

1.3.3 腸道菌群數量

治療前及治療4 w后，收集患者清晨新鮮糞便，置于無菌采集器中密封保存（-80 ℃），取1 g糞便樣本加入9 mL生理鹽水稀釋，采用振蕩器充分混勻，再以100倍稀釋法稀釋至10-8，取0.1 mL稀釋液接種至乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌、擬桿菌的培養基中（上海雅吉生物科技有限公司），乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌培養基放入厭氧袋中置入37℃培養箱中厭氧培養48～72 h；腸桿菌培養基置入37 ℃培養箱中需氧培養24 h，計算乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌、擬桿菌的菌落數量。

1.3.4 胃腸功能相關指標

治療前及治療4 w后，采集患者外周靜脈血約3 mL（空腹），經離心（轉速：3000 r?min-1，離心半徑10 cm）處理10 min后取血清，采用放射免疫法測定血清血管活性腸肽（Vasoactive intestinal peptide，VIP）、生長抑素、一氧化氮、胃動素水平，相關試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司。

1.3.5 Th1/Th2免疫功能指標

治療前及治療4 w后，與上述同樣的方式收集血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清白細胞介素（Interleukin，IL）-4、IL-10、IL-12、干擾素-γ水平，相關試劑盒購自北京晶美生物工程有限公司。

1.4 統計學方法

以SPSS 22.0軟件數據進行分析。計數資料以例或率（n（%））表示，進行χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±SD）表示，進行t檢驗。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

聯合用藥組臨床總有效率（96.88%）明顯高于利那洛肽組（84.38%）（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（n（%），n=64）

2.2 胃腸道癥狀改善情況

治療前，兩組GSRS評分比較無顯著差異（P＞0.05）；治療4后，兩組GSRS評分均低于治療前，且聯合用藥組GSRS評分評分低于利那洛肽組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者GSRS評分比較（±SD，n=64）

表2 兩組患者GSRS評分比較（±SD，n=64）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與利那洛肽組比較，*P＜0.05。

組別 GSRS評分(分)治療前 治療4后利那洛肽組 52.87±9.13 33.48±5.17#聯合用藥組 53.19±8.46 25.43±6.33#*

2.3 腸道菌群數量

治療前，兩組乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌、擬桿菌數量比較，無顯著差異（P＞0.05）；治療4 w后，兩組乳酸桿菌、雙歧桿菌數量高于治療前，腸桿菌、擬桿菌數量低于治療前，且聯合用藥組腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌數量高于利那洛肽組，腸桿菌、擬桿菌數量低于利那洛肽組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組腸道菌群數量比較（±SD，n=64）

表3 兩組腸道菌群數量比較（±SD，n=64）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與利那洛肽組比較，*P＜0.05。

組別 乳酸桿菌(log CFU·g-1) 雙歧桿菌(log CFU·g-1) 腸桿菌(log CFU·g-1) 擬桿菌(log CFU·g-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后利那洛肽組 7.73±1.25 8.53±1.19# 7.91±1.21 8.61±1.11# 8.97±0.85 8.18±0.71# 9.59±1.28 8.43±1.16#聯合用藥組 7.68±1.22 9.22±1.03#* 7.94±1.16 9.38±1.24#* 9.02±0.74 7.44±0.69#* 9.63±1.33 7.81±1.04#*

2.4 胃腸功能相關指標

治療前，兩組血清VIP、生長抑素、一氧化氮、胃動素水平比較，無顯著差異（P＞0.05）；治療4 w后，兩組血清VIP、生長抑素、一氧化氮水平低于治療前，血清胃動素水平高于治療前，且聯合用藥組血清VIP、生長抑素、一氧化氮水平低于利那洛肽組，血清胃動素水平高于利那洛肽組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者胃腸功能相關指標比較（±SD，n=64）

表4 兩組患者胃腸功能相關指標比較（±SD，n=64）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與利那洛肽組比較，*P＜0.05。

組別VIP(pg·mL-1) 生長抑素(pg·mL-1) 一氧化氮(mmoL·L-1) 胃動素(pg·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后利那洛肽組 41.06±5.38 35.37±3.71# 22.87±3.53 16.28±3.03# 142.33±16.02 83.74±9.16# 133.29±13.84 215.37±28.04#聯合用藥組 41.25±5.71 30.46±4.93#* 22.39±3.27 11.69±2.74#* 141.82±15.27 67.19±8.41#* 131.25±14.03 241.65±32.01#*

2.5 Th1/Th2免疫功能指標

治療前，兩組血清IL-4、IL-10、IL-12、干擾素-γ水平比較，無顯著差異（P＞0.05）；治療4 w后，兩組血清IL-4、IL-10水平高于治療前，IL-12、干擾素-γ水平低于治療前，且聯合用藥組血清IL-4、IL-10水平高于利那洛肽組，IL-12、干擾素-γ水平低于利那洛肽組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組Th1/Th2免疫功能指標比較（±SD，n=64）

表5 兩組Th1/Th2免疫功能指標比較（±SD，n=64）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與利那洛肽組比較，*P＜0.05。

組別IL-4（pg·mL-1） IL-10（pg·mL-1） IL-12（pg·mL-1） 干擾素-γ（pg·mL-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后利那洛肽組 93.17±12.08 119.68±12.43# 143.38±13.65 160.47±15.22# 60.78±5.94 51.02±5.27# 30.79±3.84 25.17±4.12#聯合用藥組 92.46±13.01 137.25±14.01#* 141.25±14.01 179.15±16.63#* 61.25±5.33 45.14±5.11#* 31.82±4.15 21.01±3.01#*

3 討論

腸易激綜合征在全世界范圍內發病率約為11.2%，其中C-IBS約占發病人數的1/3，且呈逐漸上升趨勢[9]。C-IBS雖不危及生命，但給患者生活質量帶來嚴重影響[10]。

本研究創新性選用雙歧桿菌聯合利那洛肽膠囊治療老年C-IBS患者，結果顯示，治療4 w后，聯合用藥組臨床總有效率高于利那洛肽組，胃腸道癥狀GSRS評分、腸道菌群數量、胃腸功能相關指標改善情況均優于利那洛肽組。說明雙歧桿菌聯合利那洛肽膠囊治療老年C-IBS可顯著改善患者腸道菌群失調及胃腸功能，減輕臨床癥狀，提高臨床療效。分析其原因在于，腸道菌群失調、胃腸道激素分泌異常是C-IBS發病的重要機制，雙歧桿菌四聯活菌可對機體腸道菌群產生正向調控作用，而利那洛肽可從改善內臟敏感度及提高結腸運轉速度方面發揮加成作用，二者聯合，具有協同作用，共同促進腸道菌群恢復動態平衡、腸道蠕動，從而改善胃腸功能，提高臨床療效。

本研究還發現，治療4 w后，聯合用藥組Th1/Th2免疫功能指標改善幅度高于利那洛肽組。表明雙歧桿菌聯合利那洛肽膠囊治療老年C-IBS可有效調節Th1/Th2免疫功能失衡，使機體細胞免疫和體液免疫維持平衡，促進患者胃腸道功能恢復。原因在于，C-IBS發病機制與Th1/Th2免疫功能失衡有關，Th1分泌的IL-12、干擾素-γ參與細胞免疫，Th2分泌的IL-4、IL-10參與體液免疫，在正常人群體內，二者所分泌的細胞因子相互制衡，可維持機體生理防御穩態，若其表達失衡會激活細胞毒性T細胞及自然殺傷細胞，刺激平滑肌細胞及腸道神經元，提高腸道粘膜敏感性，影響腸道穩定，導致腸道菌群失衡及食物不耐受[11-13]。利那洛肽可提高環鳥苷酸水平，促進腸液分泌，加快腸道運轉的速度，緩解腸道炎性反應，改善胃腸功能；而雙歧桿菌四聯活菌可有效補充腸道蠕動所需要的活菌，清除腸道內的致病菌，減少腸毒素，改善失衡的腸道菌群和腸道微生態環境，促進胃腸道消化，調節機體的免疫功能[14]。二者聯用，可進一步改善患者的胃腸道功能，增強機體免疫能力。

綜上所述，雙歧桿菌聯合利那洛肽膠囊治療老年C-IBS患者可顯著提高臨床療效，改善臨床癥狀，糾正腸道菌群失衡，提高胃腸道功能和Th1/Th2免疫功能。