普羅布考對頸內動脈顱外段狹窄所致TIA患者頸動脈斑塊、ox-LDL及MMP-9水平的影響

劉營營 李瑞紅 郭曉潔 章曉富 張珍珍

（鄭州大學附屬鄭州中心醫院神經內科，河南 鄭州 450007）

短暫性腦缺血發作（Transient Ischemic Attack，TIA）是脊髓、大腦或視網膜局部灶性缺血引起的短暫性神經功能障礙，高發于中老年男性人群[1]。動脈粥樣硬化、高血脂、高血壓、糖尿病等腦血管疾病均為TIA發病的危險因素[2，3]，其中癥狀性頸動脈狹窄是誘發TIA的主要因素，頸內動脈顱外段狹窄在臨床較為常見。TIA患者可發生不同程度神經功能障礙，且病情易反復發作，若未能進行有效治療，不僅對患者心理造成負擔，影響其日常生活，嚴重者可出現心肌梗死甚至猝死，對患者生命安全造成較大影響[4]。

目前臨床多采用瑞舒伐他汀治療，該藥物具有抑制炎癥反應、減輕氧化應激反應的作用，但進入人體后其血藥濃度與濃度-時間曲線下面積為線性關系，因此，若提高該藥物劑量則會加重不良反應，減少劑量則會降低療效，故需要其他藥物協同治療[5]。普羅布考具有抗脂質過氧化作用和調節血脂水平作用，在治療高膽固醇血癥領域應用廣泛[6]。目前臨床已有關于他汀類藥物與普羅布考聯合應用治療TIA患者的研究，然而有關普羅布考聯合他汀類藥物應用于頸內動脈顱外段狹窄所致TIA患者的研究較少。基于此，本研究現收集91例頸內動脈顱外段狹窄所致TIA患者臨床資料，旨在分析普羅布考聯合瑞舒伐他汀治療對其凝血功能指標、頸動脈超聲檢查結果、炎癥因子和不良反應的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2020年7月至2022年12月期間91例頸內動脈顱外段狹窄所致TIA患者進行隨機分組。對照組45例，男29例，女16例；年齡50～77歲，平均年齡64.26±7.34歲；個人史：飲酒史36例，吸煙史28例；文化程度：初中及以下21例，高中12例，專科及以上12例；合并癥：冠心病11例，高血壓23例，高血脂癥15例，糖尿病16例，高同型半胱氨酸血癥11例。觀察組46例，男29例，女17例；年齡51～76歲，平均年齡64.81±6.83歲；個人史：飲酒史34例，吸煙史29例；文化程度：初中及以下19例，高中10例，專科及以上17例；合并癥：冠心病13例，高血壓21例，高血脂癥17例，糖尿病14例，高同型半胱氨酸血癥10例。兩組患者一般資料差異不明顯（P＞0.05），可比較。選取標準：符合頸內動脈顱外段狹窄所致TIA診斷標準[7]；意識清醒，認知功能正常，可配合完成相關指標檢測；近1 m內未服用過相關藥物；依從性良好；臨床資料完整；患者本人同意參與研究并簽知情同意書。排除標準：伴有嚴重心、肝、腎功能損害；合并精神類疾病；對研究所用藥物過敏；合并凝血功能障礙；存在溝通交流障礙；中途退出研究。

1.2 方法

兩組均給予常規治療，包括吸氧、降壓、降糖、營養神經等。對照組患者口服瑞舒伐他汀（國藥準字J20170008，阿斯利康藥業(中國)有限公司，規格：10 mg×7片）10 mg治療，1次·d-1，連續服用4 w。觀察組患者在對照組基礎上增加口服普羅布考（國藥準字H10960161，頸復康藥業集團有限公司，規格：0.25 g×24片）0.5 g治療，2次·d-1，連續服用4 w。

1.3 評估標準

1.3.1 凝血功能指標

治療前后采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，采用枸櫞酸鈉抗凝處理后以全自動生化分析儀（南京貝登醫療股份有限公司，型號：BS-280）檢測血小板計數（Platelet count，PLT）、纖維蛋白原（Fibrinogen，FIB）、活化部分凝血活酶時間（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）、凝血酶原時間（Prothrombin Time，PT）水平。

1.3.2 頸動脈超聲檢查結果

采用彩色多普勒超聲檢查儀于治療前后檢測頸動脈內膜中層厚度（Intima Media Thickness，IMT）、斑塊面積、易損斑塊數量。

1.3.3 炎癥因子水平

采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，以2500 rpm離心10 min后分離血清，于治療前后采用化學發光免疫法檢測氧化低密度脂蛋白（Oxidized Low Density Lipoprotein，ox-LDL）、基質金屬蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）水平。

1.3.4 不良反應

記錄兩組腹痛、腹瀉、惡心嘔吐等不良反應發生情況。

1.4 統計學工具

所有數據使用SPSS23.0軟件進行統計學分析。計數資料以例或率（n（%））表示，采用χ2校驗；計量資料以均數±標準差（±SD）表示，采用t校驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 凝血功能指標

與治療前相比，各治療組的FIB水平均降低，PLT、APTT、PT水平均升高，差異無統計學意義（P＞0.05），且觀察組APTT、FIB、PLT、PT水平對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療前后凝血功能指標對比（±SD）

表1 治療前后凝血功能指標對比（±SD）

組別 n FIB(g·L-1) PLT(×1012·L-1) APTT(s) PT(s)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 2.65±0.84 2.53±0.76 134.97±72.54 136.75±83.21 28.84±9.32 30.45±9.43 54.25±7.33 57.75±7.15觀察組 46 2.61±0.76 2.42±0.71 134.84±72.65 135.63±84.33 28.62±9.89 30.25±9.64 54.53±7.75 56.89±7.87

2.2 頸動脈超聲檢查結果

與治療前相比，各治療組的易損斑塊數量、斑塊面積、頸動脈IMT水平均降低（P＜0.05），其中觀察組更為顯著（P＜0.05），見表2；代表性超聲圖見圖1。

圖1 頸動脈超聲檢查代表圖

表2 治療前后頸動脈超聲檢查結果對比（±SD）

表2 治療前后頸動脈超聲檢查結果對比（±SD）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別 n 頸動脈IMT(mm) 斑塊面積(mm2) 易損斑塊數量(個)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 2.19±0.65 1.81±0.54* 1.21±0.45 0.94±0.37* 33.34±4.54 23.53±4.12*觀察組 46 2.25±0.59 1.49±0.48*# 1.16±0.48 0.79±0.34*# 33.77±4.74 18.43±3.44*#

2.3 炎癥因子

與治療前相比，各治療組的ox-LDL、MMP-9水平均降低（P＜0.05），其中觀察組更為顯著（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后炎癥因子水平對比（±SD）

表3 治療前后炎癥因子水平對比（±SD）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別 n ox-LDL(μg·L-1) MMP-9(mg·L-1)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 302.56±22.54 188.75±11.45* 335.45±15.65 267.87±12.34*觀察組 46 298.67±21.34 141.33±8.97*# 332.53±15.88 198.66±9.87*#

2.4 不良反應

對照組發生腹痛2例，腹瀉1例，惡心嘔吐2例，頭痛1例；觀察組發生腹痛1例，腹瀉2例，惡心嘔吐1例，頭痛2例；兩組患者腹痛、腹瀉、惡心嘔吐、頭痛等不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

凝血功能異常是影響TIA患者機體內血栓形成的重要因素[8]，可促進疾病進展。本研究發現，治療后，兩組患者FIB、PLT、APTT、PT水平均無明顯變化，觀察組FIB、PLT、APTT、PT水平對照組比較無顯著差異，提示普羅布考聯合瑞舒伐他汀治療對頸內動脈顱外段狹窄所致TIA患者凝血功能無明顯影響，與時宏娟等[9]研究結果一致。相關研究表明，由血脂異常引起的氧化應激、炎癥反應、血管內皮細胞重塑等，均是造成動脈粥樣硬化的危險因素，而ox-LDL作為低密度脂蛋白膽固醇的氧化修飾產物，能夠通過誘導巨噬細胞、單核細胞結構功能改變，促使內皮細胞增生，同時其被吞噬細胞吞噬后所產生的泡沫細胞能夠激發炎癥反應，進一步加重動脈粥樣硬化形成[10]。MMP-9具有促炎作用，參與動脈粥樣硬化的形成。

本研究發現，治療后，兩組患者頸動脈IMT、斑塊面積、易損斑塊數量、ox-LDL、MMP-9水平均降低，且觀察組水平低于對照組，提示普羅布考聯合瑞舒伐他汀治療能夠有效減輕患者炎癥反應，抑制頸動脈IMT增厚，促進斑塊消退。瑞舒伐他汀屬于選擇性3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原劑，能夠抑制泡沫細胞形成和脂質浸潤, 有利于延遲動脈粥樣硬化，還能夠促進細胞凋亡、抑制平滑肌細胞增殖而穩定粥樣斑塊,抑制動脈粥樣硬化的發生、發展。聯合普羅布考治療后，普羅布考能夠對促炎物質發揮拮抗作用，抑制炎癥因子的合成與釋放，且研究發現普羅布考抗脂質過氧化作用顯著，能夠對自由基、致動脈粥樣硬化因子、致炎因子所介導的炎癥反應發揮抑制效果，具有調節人體內皮舒張功能的作用，有利于抑制動脈粥樣硬化斑塊形成和消退。

綜上所述，對于頸內動脈顱外段狹窄所致TIA患者，聯合普羅布考治療效果明顯，能夠抑制頸動脈IMT增厚，減輕炎癥反應，安全性高。本研究不足之處在于，研究周期較短，對于普羅布考的遠期療效仍需進一步深入研究。