不同代謝肥胖表型與女性乳腺癌發病風險關聯：一項前瞻性隊列研究

周靜，賈建國，林藝鑫，吳爽，戴世龍，王明君，張青松

063000 河北省唐山市，華北理工大學附屬開灤總醫院普外科

隨著經濟發展，不健康生活方式所致的超重和肥胖患病率呈快速增長趨勢。據世界衛生組織發布數據顯示，1980—2013年成年女性超重患病率從29.8%增加到38.0%［1］。同時，與肥胖相關的疾病，如糖尿病、高血壓和惡性腫瘤等發病率也急劇上升。據國際癌癥研究機構發布的2020年全球癌癥統計報告顯示，女性乳腺癌發病率成為女性發病率最高的癌癥，約占女性新發癌癥病例的11.7%［2］。

早期研究發現超重/肥胖與女性乳腺癌發病風險增加有關［3］。然而，有研究發現單純分析超重/肥胖與女性乳腺癌的關聯可能并不科學［4-5］，因為超重/肥胖可分為合并或不合并代謝異常，合并代謝異常者比不合并代謝異常者的影響可能更大。KABAT等［4］研究中，代謝異常超重/肥胖（metabolically unhealthy overweight/obese，MUO）組、代謝正常超重/肥胖（metabolically healthy overweight/obese，MHO）組乳腺癌發病風險均增加；PARK等［5］研究中MHO組與乳腺癌發病風險不相關。目前關于不同肥胖表型與乳腺癌關聯的結論并不一致，本研究基于開灤研究（該研究注冊試驗號：Chi-CTRTRNC-11001489）數據，探索中國人群不同肥胖表型與乳腺癌發病風險關聯。

1 對象與方法

1.1 研究對象

開灤研究是一項正在進行的以開灤職工為研究對象的前瞻性隊列研究，始于2006年，以后每2年體檢1次。本研究選取2006年度和2008年度在開灤總醫院及其附屬共11家醫院首次參與健康體檢的女性職工為研究對象。納入標準：（1）2006年度和2008年度首次參與開灤健康體檢的女性職工；（2）同意參加本研究并簽署知情同意書者。排除標準：（1）既往乳腺癌病史者；（2）BMI數據缺失者；（3）血壓、空腹血糖、三酰甘油、腰圍和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）數據缺失者。本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過開灤總醫院倫理委員會批準（2006醫倫字5號）。

1.2 方法

1.2.1 基線調查：包括問卷調查、體格檢查和實驗室檢查。（1）問卷調查：統一采用《開灤集團公司員工健康體檢表》開展問卷調查，由經專業培訓的醫生或護士對所有參加者進行一對一面對面調查。調查內容包括社會人口學特征、生活方式和既往疾病史等。（2）體格檢查：包括身高、體質量、血壓等。統一采用RGZ-120型（無錫市衡器廠有限公司）體質量稱，測量受試者身高、體質量，以此計算BMI，BMI=體質量（kg）/身高2（m2）。在參與者休息至少5 min后，由專業人員使用校準的水銀柱血壓計在受試者左前臂測量收縮壓和舒張壓數值，間隔1～2 min/次，取兩次測量值的平均值，如果兩次血壓差＞5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），則重新測量，取3次測量平均值。（3）實驗室檢查：血糖、血脂的測量需要受試者空腹狀態下進行；采用己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸氫酶法測量受試者的血糖；采用甘油磷酸氧化酶法測量受試者的三酰甘油；采用磷酸右旋糖苷和氧化鎂沉淀承載載脂蛋白B后的上清液，檢測受試者的HDL-C水平［6］。

1.2.2 隨訪及結局事件：以首次參加體檢為隨訪起點，以新發乳腺癌為結局事件。由經過培訓的醫師每年查閱住院病歷（二級及三級醫院），核實乳腺癌發生情況。以新發乳腺癌、死亡或隨訪時間結束（2020-12-31）為隨訪終點。

1.2.3 相關定義及診斷標準如下。（1）代謝綜合征：采用中華醫學會糖尿病學分會（Chinese Diabetes Society，CDS）2020診斷標準［7］作為診斷依據，需符合以下≥3項。腹型肥胖，女性腰圍≥85 cm；高血糖，空腹血糖≥6.1 mmol/L或餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L和/或已確診為糖尿病并治療者；高血壓，血壓≥130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或已確診為高血壓并治療者；空腹三酰甘油≥1.70 mmol/L；空腹HDL-C＜1.04 mmol/L。（2）體質量正常：BMI＜25 kg/m2；肥胖或超重：BMI≥25 kg/m2。（3）代謝肥胖表型：根據代謝綜合征和BMI對參與研究人群進行分類，得出以下4組：其中BMI＜25 kg/m2且無代謝綜合征人群為代謝正常體質量正常（metabolically healthy normal weight，MHNW）組；BMI＜25 kg/m2且有代謝綜合征人群為代謝異常體質量正常（metabolically unhealthy normal weight，MUNW）組；BMI≥25 kg/m2且無代謝綜合征人群為MHO組；BMI≥25 kg/m2且有代謝綜合征人群為MUO組，以MHNW組為對照組。（4）吸煙：平均每天吸煙≥1支。（5）飲酒：持續時間≥1年內平均每天飲白酒（酒精含量≥50%）＞100 mL。（6）體育鍛煉：每周鍛煉≥3次，且每次持續時間≥30 min。

1.3 統計學方法

采用CanReg 4軟件進行數據錄入及邏輯核查，采用SAS 9.4版進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用方差分析；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用非參數檢驗；計數資料的分析采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier計算不同組別終點事件的累積發生率，并采用Log-rank檢驗比較各組終點事件累積發生率的差異。采用多因素Cox比例風險回歸模型分析不同代謝肥胖表型組與乳腺癌發病風險的關聯。在分層分析中，本研究將不同代謝肥胖表型與絕經狀態的交互項帶入模型驗證交互作用，并在分層后重復Cox分析。敏感性分析：剔除隨訪1年內新發乳腺癌人群重復Cox比例風險回歸模型進行敏感性分析，以P＜0.05為差異有統計學意義（雙側檢驗）。

2 結果

2.1 不同代謝肥胖表型組研究對象基線資料比較

2006年度和2008年度首次參與開灤體檢的女性有25 828名，排除既往乳腺癌患者2例，排除BMI數據缺失535名，排除血壓、空腹血糖、三酰甘油、腰圍和HDL-C數據缺失1 885名，最終納入23 406名研究對象，其中MHNW組12 739名，MUNW組1 060名，MHO組6 394名，MUO組3 213名。

研究對象平均年齡為（48.4±11.7）歲。四組年齡、BMI、空腹血糖、收縮壓、舒張壓、HDL-C、三酰甘油、腰圍、總膽固醇水平，受教育程度、糖尿病、高血壓、服用調脂藥、吸煙、飲酒和體育鍛煉所占比例比較，差異均有統計學意義（P＜0.01），見表1。

表1 不同代謝肥胖表型人群的基本特征比較Table 1 Comparison of basic characteristics of population with different metabolic obesity phenotypes

2.2 不同代謝肥胖表型組研究對象乳腺癌發病密度和累積發病率比較

研究對象平均隨訪（13.26±1.85）年，乳腺癌新發病例為353例，總人群發病密度為11.38例/萬人年。MHNW組、MUNW組、MHO組、MUO組發病例數分別為154、21、113、65例，發病密度依次為9.08、15.37、13.27、15.49例/萬人年，乳腺癌累積發病率分別為：1.22%、2.01%、1.67%、1.93%。經Log-rank檢驗，差異有統計學意義（χ2=18.60，P＜0.001），見圖1。

圖1 不同代謝肥胖表型組乳腺癌累積發病率Figure 1 Cumulative incidence of breast cancer in different metabolic obesity phenotypes

2.3 不同代謝肥胖表型對乳腺癌影響的多因素Cox比例風險回歸模型

以是否發生乳腺癌為因變量（賦值：是=1，否=0），以不同代謝肥胖表型（MHNW、MUNW、MHO、MUO）為自變量進行多因素Cox比例風險回歸模型分析。模型1校正年齡（賦值：實測值），結果顯示：與MHNW組相比，MHO組、MUO組乳腺癌發病風險增加（P＜0.05）；模型2校正年齡（賦值：實測值）、吸煙（賦值：有=1，無=0）、飲酒（賦值：有=1，無=0）、受教育程度（賦值：高中以下=1，高中及以上=0）、癌癥家族史（賦值：有=1，無=0）、總膽固醇（賦值：實測值）、絕經狀態（賦值：絕經=1，未絕經=0）和體育鍛煉（賦值：無=1，有=0），結果顯示：與MHNW組相比，MUO組、MHO組乳腺癌發病風險增加（P＜0.05）。模型3在模型2的基礎上進一步校正服用調脂藥（賦值：無=1，有=0），結果顯示：與MHNW組相比，MUO組、MHO組乳腺癌發病風險增加（P＜0.05），見表2。按照絕經狀態進行分層分析（不同代謝肥胖表型與絕經狀態對乳腺癌發病影響的交互作用P=0.371），模型3（與上述校正因素相同）結果顯示：絕經前，與MHNW組相比，MUO組發病風險增加（P＜0.05）；絕經后，與MHNW組相比，MUNW組、MHO組和MUO組乳腺癌發病風險均增加（P＜0.05），見表3。

表2 不同代謝肥胖表型對乳腺癌影響的多因素Cox比例風險回歸模型［HR（95%CI）］Table 2 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis of different metabolic obesity phenotypes on breast cancer

表3 同絕經狀態分層下不同代謝肥胖表型對乳腺癌影響的多因素Cox比例風險回歸分析［HR（95%CI）］Table 3 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis of different metabolic obesity phenotypes on breast cancer by menopausal status

2.4 不同代謝肥胖表型對乳腺癌影響的敏感性分析

剔除參加基線調查后1年新發乳腺癌病例（n=22）后進行敏感性分析，模型3結果顯示：與MHNW組相比，MUO組、MHO組乳腺癌發病風險增加（P＜0.05），與主分析結果一致，見表4。

表4 敏感性分析Table 4 Sensitivity analysis

3 討論

本研究發現，超重/肥胖是女性發生乳腺癌的危險因素，超重/肥胖者如果合并代謝異常的乳腺癌發病風險會進一步增加，而代謝異常對乳腺癌發病風險的影響依賴于是否絕經。

本研究發現，無論是否合并代謝異常，超重/肥胖的女性患乳腺癌的風險均增加，但如果超重/肥胖女性合并代謝異常患乳腺癌的風險則進一步增加，與MHNW組相比，MHO組和MUO組發病風險分別增加1.42倍和1.59倍。結果提示代謝異常增加了超重/肥胖女性患乳腺癌的風險，二者間可能存在聯合作用。但如果體質量正常，代謝異常并未增加乳腺癌的風險。KABAT等［4］研究結果顯示：與MHNW相比，MHO組和MUO組乳腺癌發病風險分別增加1.31倍和1.61倍；PARK等［5］研究發現：與MHNW相比，MUO組乳腺癌發病風險增加1.28倍。本研究結果與上述研究結果一致。

絕經是女性乳腺癌的危險因素之一，本研究發現超重/肥胖與是否絕經對乳腺癌的風險沒有交互作用，但按是否絕經分層分析后發現，不同代謝超重/肥胖表型與乳腺癌的關聯呈現出是否絕經依賴。在絕經前，只有MUO個體乳腺癌的發病風險增加，而在絕經后MUNW、MHO、MUO個體患乳腺癌的風險均增加，本研究結果與PARK等［5］研究結果不一致，在該研究中絕經前人群MUO組與乳腺癌發病風險呈負相關，這可能是因為在該研究中未測量血糖、血脂，對代謝異常的定義也與本研究不同，該研究僅有一項代謝指標異常即診斷為代謝異常；此外，納入人群的種族、地域不同可能對結果也產生了一定的影響。本研究強調絕經后女性保持正常體質量和代謝的重要意義，因為絕經后女性不僅乳腺癌風險增加，動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險也增加，因此保持體質量和代謝正常可降低包括乳腺癌在內的慢性非傳染性疾病的發病風險。

調脂藥是目前動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）一級和二級預防中常用的藥物，為了除外調脂藥的影響，本研究在最后的模型中調整了是否服用調脂藥這一混雜因素，結果出乎意料，調整后無論是總人群，還是絕經后人群MUNW、MUO組的乳腺癌風險進一步增加。既往有病例對照研究發現，調脂藥會增加乳腺癌的發病風險，COOGAN等［8］發現，應用他汀類藥物使乳腺癌的患病風險增加1.5倍（OR=1.50，95%CI=1.00～2.30），但也有研究發現應用調脂藥和乳腺癌發病風險間沒有關聯［9-10］。由于本研究是單一人群且服用他汀類調脂藥的人較少，無法準確得到結論，因此需要進一步研究調脂藥和乳腺癌發病風險間關聯。此外，為進一步證實本研究結果的可靠性，本研究還剔除了隨訪1年內新發乳腺癌人群后進行敏感性分析，得到的結果與調整前一致。

肥胖與乳腺癌的發病機制可能如下：（1）脂肪組織中雄激素芳香化導致的雌激素水平升高可能會促進乳腺組織中的細胞增殖［11］。（2）乳腺癌細胞中胰島素濃度升高可能發揮促有絲分裂和抗凋亡作用［12］，并刺激細胞周期進程［13］。長時間的高胰島素血癥可能會導致游離或生物活性胰島素樣生長因子1水平的增加，這也激活了有利于腫瘤發展的信號通路。（3）炎癥細胞因子，包括腫瘤壞死因子α、白介素6和前列腺素E2等干擾PI3K-AKT-mTOR通路中的細胞信號轉導，該通路調節細胞周期進程、凋亡和蛋白質合成，因此可能促進細胞增殖和細胞周期進程導致乳腺癌的發生［14-15］。

本研究也存在一定局限性：首先，本研究隊列沒有女性生育相關因素；其次，此隊列樣本量較小，乳腺癌病例相對不足；最后，本研究人群主要為中國北方人群，未來需要收集多地區樣本資料進行研究。

綜上所述，本研究結果表明，超重/肥胖增加了女性乳腺癌發病風險，超重/肥胖合并代謝異常的女性乳腺癌發病風險更高，證明超重/肥胖對乳腺癌的不利影響會被代謝健康抵消一部分，而絕經后體質量正常但代謝異常的女性乳腺癌發病風險也增加。因此，不僅要關注超重/肥胖而且還應關注代謝異常對女性乳腺癌發病風險產生的不利影響。

作者貢獻：周靜提出研究理念，負責數據收集、數據整理、統計分析、論文撰寫；賈建國負責數據收集、數據整理、統計分析；林藝鑫負責數據收集、數據整理；吳爽負責統計學設計思路、協助編輯與修改論文；戴世龍、王明君負責數據整理；張青松負責論文最終版本修訂，進行項目管理、思路指導、提供資源，對文章監督管理和審查。

本文無利益沖突。