IgA、IgG、IgM及補體C3、C4對類風濕關節炎患者的診斷價值

尚明全 柏立欣 左曉雪 李連友

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫系統疾病，臨床常見于雙側對稱性關節炎癥表現，患者經常有疼痛、關節變形、活動受限等癥狀，對生活質量有較大影響[1]。關于RA 的發病機制，目前還沒有統一共識，過去研究指出，遺傳、感染、激素分泌、免疫系統等因素均可能誘發本病，患者可能出現滑膜炎，關節軟骨或骨質出現損傷，部分會引發關節畸形改變[2]。流行病學研究指出，RA 在我國發病率占0.3%～0.4%，如患者不積極干預治療，其終身致殘率高達70%，患者平均壽命較平均水平會減少10 ～15 年[3]。RA 患者早期缺乏特異性，發病緩、進展慢，也沒有高敏感的理化指標可確定診斷。目前，RA 早期診斷借助X 線、癥狀分析及類風濕因子（rheumatoid factor，RF）水平檢測，不過上述檢查方式多在患者已經患病一段時間出現關節損傷后方能確診，缺乏特異性，不利于RA 疾病的早期診斷和對癥治療[4]。近年來，隨著對RA 發生機制及診斷治療研究的不斷深入，發現免疫球蛋白指標水平變化對RA疾病的診斷和篩查有重要臨床價值[5]。本研究分析了免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）及補體3（complement 3）、補體4（complement 4）對RA 早期診斷價值，旨在為RA 患者后續診療提供借鑒和實踐依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫院醫學倫理委員會批準，選擇2020 年3 月—2022年10 月赤峰市醫院收治的88 例初診RA 患者作為觀察組，依據疾病活動分數（disease activity score 28，DAS28）進行分級，高度活動組22 例、中度活動組24 例、低度活動組21 例、緩解組21 例。DAS28 分級標準如下[6]：（1）高度活動：DAS28 評分≥5.1 分。（2）中度活動：3.2 分≤DAS28評分＜5.1。（3）低度活動：2.6 分≤DAS28 評分＜3.2 分。（4）緩解：DAS28 評分＜2.6 分。患者納入標準：（1）觀察組患者均符合美國風濕病協會（American Rheumatism Association，ARA）關于RA 診斷標準[7]。（2）年齡不低于18 周歲。（3）患者對本研究知情并簽署書面同意書。病例排除標準：（1）考慮為其他自身免疫系統疾病者。（2）合并其他關節炎及痛風等引起關節畸形等疾病者。（3）入組前3 個月曾服用抗RA 疾病治療藥物可能對檢測結果造成影響者。（4）合并嚴重心、腦、腎功能不全或有嚴重血液系統疾病者。（5）合并其他惡性腫瘤者。（6）合并心理疾病或存在認知或行為異常者。（7）正處于妊娠期或哺乳期女性。另選擇同期健康人群64 名作為對照組參與研究。其中觀察組中男性40 例，女性48 例；年齡31 ～68 歲，平均（51.32±9.24）歲；身體質量指數（body mass index，BMI）18 ～29 kg/m2，平均（22.96±3.17）kg/m2；病程2 ～8 年，平均（4.46±1.82）年。對照組中男30 名，女34 名；年齡31 ～70 歲，平均（51.59±9.48）歲；BMI 18 ～29 kg/m2，平均（23.48±3.29）kg/m2。兩組患者一般基礎資料包括性別、年齡、BMI 等比較，均差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對所有入組RA 患者及健康人群進行免疫球蛋白IgA、IgG、IgM 及補體C3、C4 測定。患者入組時采集空腹血，將其送至化驗室，以3 000 r/min 速度進行離心，處置15 min 后，將上清液放置在-20℃環境中保存，準備進行檢測前將溫度設置為37℃進行快速解凍。應用免疫比濁法，用美國貝克曼IMMAGE 800 特定蛋白分析儀對患者補體C3、C4 及免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）進行檢測，檢測時所用試劑盒是美國貝克曼公司配套試劑盒，嚴格按說明書及操作規范進行檢測。

1.3 觀察指標

對比不同病情活動度RA 患者及健康人群血清中補體及免疫球蛋白水平差異，并分析。

1.4 統計學方法

應用SPSS 24.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗或F檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組與對照組血清IgA、IgG、IgM、C3 及C4 水平比較

觀察組患者血清IgA、IgG、IgM、C3 及C4 水平均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 觀察組與對照組血清IgA、IgG、IgM、C3 及C4 水平比較（g/L，±s）

表1 觀察組與對照組血清IgA、IgG、IgM、C3 及C4 水平比較（g/L，±s）

組別 例數 IgA IgG IgM C3 C4觀察組 88 4.53±1.21 17.38±2.06 4.46±1.18 1.91±0.61 0.68±0.18對照組 64 1.42±0.46 11.36±1.42 1.21±0.38 0.89±0.32 0.37±0.14 t 值 - 4.351 8.025 6.717 3.871 4.325 P 值 - 0.023 0.003 0.015 0.025 0.028

2.2 觀察組不同病情活動組患者血清IgA、IgG、IgM、C3 及C4 水平比較

高度活動組血清IgA、IgG、IgM、C3 及C4 水平高于中度活動組、低度活動組及緩解組（P＜0.05）。見表2。

表2 觀察組不同病情活動組血清IgA、IgG、IgM、C3 及C4 水平比較（g/L，±s）

表2 觀察組不同病情活動組血清IgA、IgG、IgM、C3 及C4 水平比較（g/L，±s）

組別 例數 IgA IgG IgM C3 C4高度活動組 22 5.79±1.48 20.32±5.24 4.89±1.25 2.31±0.49 0.79±0.03中度活動組 24 4.72±1.13 16.36±3.23 4.15±0.71 2.01±0.42 0.71±0.02低度活動組 21 3.97±0.62 14.16±2.64 3.72±0.51 1.69±0.32 0.59±0.01緩解組 21 2.34±0.68 12.16±2.53 3.00±0.43 1.12±0.21 0.42±0.01 F 值 - 4.578 5.842 3.744 3.362 2.894 P 值 - 0.023 0.016 0.028 0.032 0.037

3 討論

作為一種免疫系統疾病，RA 病因尚無統一共識，目前有研究認為與激素分泌、感染、遺傳等因素有關，可能同軟骨及骨組織破壞、血管翳形成、微血管新生、炎性細胞浸潤等發生機制有關[8]。RA 早期臨床癥狀以關節滑膜炎多見，隨著病情不斷進展，會逐漸出現骨質結構損傷。RA 多發病于40 ～60 歲女性群體，一般以手關節、足關節為主，可能引起患者關節畸形、晨僵、關節類風濕結節、發熱、疲乏等，部分患者可能出現關節損傷致殘，對患者生理及心理健康帶來極大影響，對生活質量也造成較多不便[9]。RA 不僅會對關節造成損傷，還可能引發淋巴腺炎、心包炎及神經系統損傷等，部分患者可能在確診2 年后，骨關節出現進一步損傷。現階段針對RA 治療，尚無確切的治療措施[10]。有報道認為，RA 患者確診后1 年內行對癥干預治療，此后患者關節出現滑膜炎癥狀會有一定逆轉余地，是患者治療的最佳時機[11]。因此，RA 患者早期針對及干預治療有重要價值，而尋找到高敏感及具有特異性的檢驗指標顯然對早期確診和針對治療具有積極意義，也有利于患者預后轉歸。

目前，RA 的早期診斷主要是在臨床癥狀基礎上，完善血清RF 檢測，RF 是必查的血清指標，盡管有較高的敏感度，但特異性不夠，除了在RA 患者中存在高表達情況外，另外一些結締組織相關疾病、慢性感染性疾病中也可能存在陽性表達；因此，僅依靠癥狀及RF 檢測尚無法確診，也容易造成誤診漏診情況發生，這都給臨床醫生的診斷和治療帶來一定挑戰[12]。而RA 實驗室檢查，目前除RF 外，最常使用的指標就是C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）及免疫球蛋白。

細胞及體液免疫貫穿于RA 的發生發展中，體液免疫中相關免疫指標對RA 的早期診斷具有較大的臨床價值。IgA、IgG、IgM 是體液免疫檢查具有代表意義的指標，IgA、IgG、IgM 等指標如出現顯著升高，不僅能夠反映機體免疫反應，還提示組織可能出現損傷，IgA、IgG、IgM 等本身還可能參與RA 疾病的發生發展[13]。不同中心研究證實，RA 患者血清IgG、IgA 和IgM 水平會顯著高于常人，且其變化情況與RA 疾病發展程度有明顯相關性[14-15]。

本研究選擇IgA、IgG、IgM 這3 種臨床最常用體液免疫蛋白指標。主要原因在于，IgG 本身就是人體重要的免疫蛋白成分，其占總免疫球蛋白70%左右。并且IgG 是機體免疫狀態持續最久的一種抗體，通常以單體形式存在體內。在人體組織中，IgG 合成的年齡比IgM 更晚，且只有IgM 能夠順利通過胎盤。IgA 則主要包括2 種，分別為血清型及分泌型。后者是體內黏膜防御的重要組成部分，也是黏膜屏障的主要構成者；IgA 的凝聚物會對補體產生一定激活效果。IgM 是抗原對人體進行刺激后，體液免疫應答中生成時間最早的免疫球蛋白。IgM 能夠與補體相互結合，不過無法完成對細胞的吞噬作用[16]。所以，IgM 結合價最高，在早期人體防御中起到關鍵作用。

補體分子是非特異性免疫的重要一份子，對特異性免疫的指導有積極意義，補體不足常引發自身免疫系統功能失常，說明補體在自身免疫系統中占據重要地位，并且補體在RA 發病過程中也是重要參與者，并發揮較大作用。C3 是補體系統中經典途徑及替代途徑的重要組成部分，C4 則是經典途徑中第2 個被激活的補體分子。RA 是一種自身免疫損傷疾病，主要以Ⅱ型及Ⅲ型變態反應為主，RA 患者血清中補體主要表現為過度活化，膜攻擊復合物介導的損傷及C3、補體5（complement 5，C5）等炎癥介質介導的以單核細胞浸潤為特點的炎癥反應。由此可見，RA 發展過程中補體系統介導損傷發揮重要參與和引導作用[17]。

現階段，RA 患者血清C3、C4 指標變化與疾病本身相關性有一定爭議，一般認為RA 患者血清中C3、C4 呈現高表達狀態，而也有研究指出，許多RA 患者其補體水平可能低于正常值[18]。本研究結果證實，觀察組中不同病情活動組血清指標對比，高度活動組高于中度活動組、低度活動組及緩解組，中度活動組高于低度活動組、緩解組，低度活動組高于緩解組（P＜0.05）。結果表明，血清補體及免疫球蛋白指標對RA 疾病早期診斷及后續恢復評價有重要臨床價值。分析原因考慮為，IgM 是體液免疫反應中表達最早的免疫球蛋白之一，對疾病早期防治有重要意義；IgA 是黏膜防御屏障的重要組成部分，IgG 則是體內免疫球蛋白含量最多的，可以有效降低人體感染發生率。IgM、IgA、IgG 都是人體體液免疫的重要構成元素，其血清水平升高可能提示體內出現系列免疫反應，組織存在損傷，并且3 種免疫球蛋白也都參與了RA 疾病的發生發展，因此，其水平變化情況對RA 疾病診斷及恢復情況有重要的指導價值[19]。補體是重要的非特異性免疫因子，能夠指導人體免疫維持免疫效果，補體水平出現降低會引發自身免疫疾病。C3 是補體系統的重要組成部分，是激活途徑交匯點，也是維持人體補體活性的重要樞紐，對人體免疫能力調節有重要價值。補體C4 是激活途徑中第2 個被激活的補體蛋白，C4 指標與免疫識別有相關性，能夠抑制免疫復合物沉積、調節補體活化，中和病毒，進而保持體內免疫系統平衡而穩定[20-21]。

綜上所述，RA 患者血清免疫球蛋白及補體指標較正常人群會有所升高，且RA 活動度越高，其對應指標升高程度也越明顯，提示免疫球蛋白及補體可以作為RA 患者早期診斷及檢測的評價指標。