強直性脊柱炎中醫證候研究進展*

張新路,劉宏瀟,徐曉涵,陳悅寧,馬小霞,方慧,張津萌,楊琨,耿昭陽

1.中國中醫科學院廣安門醫院,北京 100053; 2.北京中醫藥大學,北京 100029

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種難治性自身免疫性疾病,目前尚無根治方法[1]。中醫強調辨證論治、整體觀念,治療AS獨具優勢,療效確切,安全性較高[2],進一步探究AS的中醫診療特點,挖掘證的本質十分必要。目前,雖然AS的中醫診斷不斷完善,證型論述較為完備,但仍缺乏客觀診斷標準,此亦為中醫藥治療其他疾病的共性問題,一方面需要客觀臨床數據的支持,另一方面有待闡明作用機制。2020年,北京召開的全國中醫標準化技術委員會大力推進中醫藥標準化建設,完善中醫國家標準體系[3],這也是中醫藥進一步發展的需求。本文通過檢索AS中醫證候研究相關文獻,總結目前發展現狀,以供臨床參考借鑒。

1 AS中醫病名及病因病機

強直性脊柱炎作為現代醫學病名,在中醫歷代文獻中無相關記載,根據其發病特點可歸屬于中醫“痹證”范疇,與腎痹最為相關。《素問·痹論》中有“風寒濕三氣雜至合而為痹”“腎痹者,善脹,尻以代踵,脊以代頭”的記載。根據其致病特點,又有“龜背風”“竹節風”“駝背”“傴僂”“大僂”之稱。國家“十一五”“十二五”重點專科優勢病種明確指出,“大僂”對應的西醫病名主要為強直性脊柱炎,并制定相應臨床路徑。“大僂”病名最初亦見于《素問·生氣通天論》,其中有“陽氣者,精則養神,柔則養筋。開闔不得,寒氣從之,乃生大僂”的記載,揭示了AS的病機特點。

AS的發病包括內因、外因兩方面,焦樹德教授指出,在外寒濕風邪外侵,在內腎督陽虛,“陽氣不得開闔,寒氣從之”而致病[4]。張鳴鶴教授認為,AS外因除感受風寒濕邪外,還包括跌撲損傷,內因除腎虛督空也強調了先天稟賦不足[5],先天稟賦不足與AS基因易感性具有高度統一性。人之先天也是由腎所藏先天之精所主,故先天稟賦不足也是腎精不足的另一種體現。AS患者往往伴頸、背、腰、骶部等不適癥狀,與督脈、足少陰腎經、足太陽膀胱經關系密切,其中,督脈也歸屬于腎,其經氣和腎同榮損,而足少陰腎經、足太陽膀胱經互為表里關系,最后皆可歸源于腎[6]。因此,AS的核心病機為腎督虧虛[7],病位在腎和督脈[8],與足少陰腎經和足太陽膀胱經相關。AS的基本病理變化為肌腱、韌帶附著點炎,熱毒閉阻經絡、流注肢體骨節也是其關鍵病機。多數患者發病時的疼痛表現為痛有定處,夜間痛更加明顯,表明瘀血貫穿于整個病程。因此,婁多峰教授進一步從虛、邪、瘀3個方面闡述了AS的發生發展[9],亦認為其基本病機為腎督虧虛,感邪后致痰瘀氣滯留于脊部經脈骨骱而致痹。

2 AS中醫證候分型

2.1 名老中醫對AS中醫證候分型的認識焦樹德教授[10]將AS患者分為腎虛督寒證、邪郁化熱證、痹阻肢節證、邪及肝肺證4個證型。朱良春教授將AS患者分為陽虛絡瘀證與陰虛脈痹證兩個主要證型。馮興華教授將AS患者分為濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、腎陽虧虛證、肝腎不足證及瘀血痹阻證5個證型[11]。

胡蔭奇教授以正邪虛實為綱,兼顧痰瘀辨治AS,將其分為三期:活動期正邪交爭,邪勝為彰,正虛不顯,濕熱瘀阻為主要證候特點;穩定期正邪交爭不甚,正虛不甚,以肝腎不足,寒濕痹阻證為主;疾病后期需要兼顧痰瘀阻絡證[12]。閻小萍教授秉承焦樹德教授經驗,以寒熱虛實為綱,逐步將二期(活動期與緩解穩定期)的腎虛督寒證、邪郁化熱證、濕熱傷腎證、邪痹肢節證及邪及肝肺證5個證型歸納為腎虛督寒證與腎虛濕熱證兩證以執簡馭繁[13]。

王為蘭教授根據AS的臨床特點將其分為明顯型和隱匿型,其中明顯型見于極高疾病活動度與高疾病活動度,包括濕熱內蘊、督脈阻滯證與寒熱錯雜、濕毒內蘊證;隱匿型見于低疾病活動度和穩定期,包括寒濕阻絡證、營衛失和證與腎精虧虛證、督脈阻滯證[8]。婁多峰教授根據AS患者“虛、邪、瘀”等臨床表現進行辨證,將AS分為正虛候、邪實候與瘀(痰)血候[9]。張鳴鶴教授則更注重AS活動期濕熱瘀毒阻滯、腎督虧虛的特點,因此確立清熱利濕補腎壯督為基本治療大法[14]。

2.2 國家及專業風濕病學書籍等對AS中醫證候分型標準1997年出版的《中藥新藥臨床研究指導原則》[15]將AS分為風寒濕痹證、氣滯血瘀證、肝腎不足證3個證型。2002年出版的《中藥新藥臨床研究指導原則》增訂修改將AS分為濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、瘀血痹阻證、腎陽虧虛證和肝腎不足證共5證[16]。2009年再版的《實用中醫風濕病學》[17]將AS分為腎虛督寒證、邪郁化熱證、濕熱傷腎證、邪痹肢節證、邪及肝肺證及緩解穩定型共6證。2010年,國家中醫藥管理局醫政司制定的《大僂臨床路徑》關于AS中醫辨證分型標準為腎虛督寒證與腎虛濕熱證兩證[18]。

3 AS中醫證候特點

3.1 AS主要證型在一項有關AS證候的文獻研究中,翁於歡等[19]通過檢索中國知網、維普和萬方數據庫中有關AS中醫證候文獻4 014篇(經篩選納入89篇,發表時間為1988—2018年),包含16 474例病例,涉及AS各類中醫證型29種,統計得出肝腎不足證(46.64%)、濕熱痹阻證(22.96%)、瘀血痹阻證(21.74%)及寒濕痹阻證(6.37%)為4個主要證型。在臨床研究中,沈逸等[20]通過對278例AS患者四診信息進行主成分分析、聚類分析,最終發現5組證候要素與腎陰虛和陽虛兼濕熱、濕熱內蘊、腎虛督寒、濕熱痹阻關節或兼脾虛及瘀血痹阻相關,總結出AS患者4個具有代表性的中醫證候群,即腎虛督寒證、腎陰虛證、濕熱痹阻證和瘀血痹阻證。邱冬妮等[21]收集廣東地區306例AS患者的中醫臨床四診信息,采用主成分因子提取法提取了12個具有代表性的公因子,分別對應得出AS患者腎虛督寒證、督寒脾濕證及腎督痰瘀證3個中醫臨床常見證型。此外,通過收集廣安門醫院的192例AS病例,證型出現頻率從高到低依次為瘀血痹阻證(75.8%)、腎陽虧虛證(45.9%)和濕熱痹阻證(38.7%)[22]。有學者觀察廣西地區醫院就診的226例AS患者,發現其主要證型為濕熱痹阻證(32.30%)、邪郁化熱證(19.47%)、瘀血阻絡證(12.39%)、腎陰虧虛證(11.06%)、痰瘀互結證(8.41%)、寒濕痹阻證 (7.96%)、肝腎不足證(6.64%)及腎陽虧虛證(1.77%)[23]。

綜上,腎虛督寒證(肝腎不足證)、濕熱痹阻證及瘀血痹阻證為AS患者常見證型。活動期AS患者主要證型為濕熱痹阻證、邪郁化熱證及痰濁瘀阻證等[24],非活動期患者腎陽虧虛證較多[25]。

3.2 AS患者基本資料特征

相較于其他疾病,AS也有其自身特點。根據臨床流行病學調查方法,婁玉鈐等[26]在河南風濕病AS數據庫中觀察379例AS患者發現,男女比例約為4.71,年齡(31.29±9.81)歲,有43.8%AS患者有家族史,既往14.5%AS患者有眼部炎癥史,9.2%有腸炎史,2.9%有尿道炎史;腎虛督寒證患者相較于腎虛濕熱證患者人群年齡大,病程長[27]。

此外,有學者在一項臨床研究中觀察到,AS患者伴高尿酸組與AS患者組相比,男性所占比例大,平均發病年齡較小,體質量指數(body mass index,BMI)較大(P<0.05),兩組起病病程、確診病程、人白細胞抗原-B27(HLA-B27)基因及亞型、紅細胞沉降率、C-反應蛋白相比,差異無統計學意義(P>0.05)[28]。

3.3 AS患者中醫證候癥狀及體征特點AS經中醫辨證分型,兼具AS疾病和其證型特點。以下研究總結了AS患者濕熱血瘀證及脾虛濕阻證的證候特點。周雍明等[29]通過對AS濕熱血瘀證患者進行聚類分析及Logistic分析得出其辨證要素為關節紅腫熱痛、肢體困重、足跟痛、駝背、苔薄黃或黃厚、脈細弦或弦滑等。楊輝等[30]基于德爾菲法,經過3輪專家調查問卷得到AS脾虛濕阻證的主癥為中軸關節酸痛;脊背活動受限、凌晨痛甚伴活動后緩解,伴腰骶沉重、僵硬 (必備);納少甚或納呆;肢體酸楚困重,神疲乏力;舌苔膩。次癥為面色淡黃或萎黃;形體偏瘦;大便偏溏或黏滯或泄瀉;胸、脘脹悶,食后為甚;舌質有齒痕或伴有裂紋;脈濡或滑或細。AS其他證候的癥狀特點有待進一步挖掘和探究。

3.4 AS患者中醫證候的實驗室指標、影像學等病情特點受科學技術所限,傳統中醫辨證所依靠的癥狀體征往往特異性較小,AS中醫辨證客觀化研究依賴于中醫證候的標志性實驗室指標,以下總結了AS患者中醫證候與炎癥標志物及影像學特點。劉磊等[31]發現AS患者血清超氧化物歧化酶水平與中醫證侯積分呈負相關(P<0.05)。有學者研究發現,AS證屬濕熱型者大便肺炎克雷白桿菌的檢出率高于正常對照組和瘀血型、腎虛型AS患者[32]。韓善夯等[33]比較腎虛督寒證、濕熱痹阻證、痰瘀阻絡證及肝腎虧虛筋骨失榮證AS患者,發現濕熱痹阻證型患者CRP、ESR高于肝腎虧虛筋骨失榮證(P<0.05),濕熱痹阻證骶髂關節炎CT分級低于3個證型(P<0.05)。在AS患者骶髂關節MRI結果中,吳娟等[34]發現,男性AS患者腎虛濕熱證多見骶髂關節骨髓水腫程度較高者,多因素Logistic回歸分析顯示,腎虛濕熱證、HLA-B27陽性和ESR水平是男性AS患者骨髓水腫的危險因素。

總體來看,AS濕熱痹阻證患者的ESR、CRP水平明顯高于其他證候[16],且入院患者熱證多于寒證。熱證組患者多與炎癥活動有關,寒證組患者脊柱結構損傷程度較熱證組重[35]。AS患者腎虛督寒證的骨密度、疾病活動度較腎虛濕熱證患者減低[36]。此外,AS是一種長期慢性疾病,除患者身體的疼痛以外,心理狀況也是患者生存質量的重要體現,應作為研究的重點。劉曉玲等[37]發現,AS患者中醫證型與焦慮抑郁程度之間存在一定的相關性,其中,單一瘀血痹阻或兼雜瘀血痹阻的患者較濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、瘀血痹阻證、肝腎不足證及腎陽虧虛證焦慮抑郁傾向較高。

3.5 AS患者中醫證候的蛋白組學、代謝組學相關特點為進一步探索中醫不同證型的微觀物質基礎,基因組學、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學等技術逐漸被引入中醫藥研究中。研究表明,miRNA參與AS免疫炎癥反應與異位骨化[38]。一項有關AS濕熱痹阻證的蛋白質組學研究成功鑒定出5個差異表達蛋白:胞外基質蛋白、蛋白酶類、凝血因子、細胞因子和轉運蛋白[39]。一項AS寒濕痹阻證血清蛋白質組學研究得到5個寒濕痹阻證差異蛋白:聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1、弗林蛋白酶、血管內皮鈣黏蛋白、激肽原1、血管緊張素原[40]。關于代謝組學,一項研究結合GC-MS、LC-MS技術,從代謝組學角度評估AS患者血漿中主要的代謝變化,采用單變量和多變量分析對改變代謝物進行比較和模式識別,能夠準確區分AS患者與正常對照組,表明其潛在的診斷應用價值[41]。梁偉東等[42]基于代謝組學技術篩選出19個代謝產物,認為腎虛督寒型AS患者病理機制或與患者能量代謝、氨基酸代謝、脂類代謝以及胃腸道菌群和免疫紊亂等代謝異常有關,可多方面影響脾、腎兩臟功能軸。

4 總結與展望

綜上所述,AS中醫證候研究主要涉及證候分型與不同證候特點兩方面。多數中醫學者認為AS的核心病機為腎督虧虛,但其中醫分型標準尚未完全統一。隨著現代科學的發展,AS中醫證候特點研究已不僅限于中醫傳統意義上的癥狀與體征,而是逐漸賦予了實驗室指標、影像學等病情特點,并深入到不同證候微觀物質基礎,包括蛋白組學與代謝組學特征。盡管AS的中醫證候研究已多方面展開,但僅限于中醫證候學特征描述、中醫證候與實驗室指標間的相關性研究,不同因素間因果關系及內在機制研究仍處于初級階段,證候演變規律研究也相對滯后[43],離中醫證候完全標準化、客觀化尚有差距。中醫藥治療AS具有多靶點、多通路及系統共同作用的特點,具有高度復雜性,需要多元學科協作參與以發掘其證候特征,從癥狀體征深入到生物標志物,可將尋找有高度特異性的“疾病-證候-癥狀”體系標志作為今后的研究方向[44]。同時借助多種現代臨床研究統計方法,如數據挖掘、概率論等,開展證候的動態時空性、非線性系統性研究[43],為中醫藥精準治療AS提供借鑒。