腸道菌群與強直性脊柱炎相關性研究進展*

王麗瑩,聞志軻,孟慶良

1.河南中醫藥大學骨傷學院,河南 鄭州 450046; 2.河南省中醫院/河南中醫藥大學第二附屬醫院,河南 鄭州 450002

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種以肌腱、韌帶、骨附著點病變為主的自身免疫系統疾病[1],患者往往表現為關節的疼痛、僵硬,部分患者會出現不同程度的眼部、心血管、消化道等病變[2],隨著疾病進展,病情嚴重者會出現脊柱、髖關節畸形強直而造成活動受限,喪失勞動力。本病具有高度致殘性,嚴重情況下可使患者基本生活受到較大限制[3]。AS發病機制較為復雜,研究顯示遺傳、環境等諸多因素在疾病發展過程中起到重要的作用。近年來隨著對疾病認識的不斷深入,眾多學者認為腸道菌群的免疫反應失調和微生物群落結構的改變與疾病的發病機制有著較為密切的相關性[4-5]。本文就腸道菌群與AS的相關性研究進展綜述如下。

1 強直性脊柱炎與腸道菌群

1.1 腸道菌群失調促進疾病發生人體的腸道菌群生而即得,其微生物組群是由細菌、真菌、病毒和古菌等組成的龐大生態系統,隨著宿主機體的發育及成長環境等諸多內外因素的影響而不斷變化。復雜多樣的微生物群落可促進免疫應答、參與并維持腸道的免疫穩態,對機體多種病理過程的調節具有重要作用[6-7]。健康狀態下人體內腸道菌群的微生物種類繁多、數量龐大,可劃分為有益菌、有害菌和條件致病菌,腸道內的所有共生體由此相互依附、共同作用形成腸道菌群。腸道微生物組的大量遺傳性物質對于維持機體的免疫穩態十分重要[8-10]。

腸道微生物群在宿主生理活動中起著重要作用,正常狀態下腸道菌群對疾病的發生有一定的防御作用,當平衡被打破時則會引發疾病[11-12]。腸道菌群組通過維持免疫穩態參與調控骨代謝,進而影響營養成分吸收、生長因子調節、宿主代謝通路等,使得機體成骨細胞及破骨細胞間的平衡被打破,從而參與相關骨病的發生。選擇性腸道共生革蘭陰性菌能夠全身傳播以誘導免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)的免疫應答,隨后產生的IgG抗體中和毒素和病毒,清除病原微生物,促進免疫系統成熟,并通過直接包裹細菌以促進吞噬細胞的殺傷,從而保護機體抵御全身感染[13-15]。微生物基因組所賦予的代謝能力超過了宿主生物本身,使腸道微生物組在宿主生理過程中成為一個積極的參與者,促進消化、上皮細胞代謝,刺激腸道免疫反應和保護腸道病原體,其成分的變化可能會影響腸道內穩態,從而導致非特異性炎癥和疾病[15]。

1.2 腸道菌群失調參與AS發病研究表明,AS患者及親屬的腸道通透性較健康人群有所增加,推測其主要缺陷可能是疾病的病因學因素[16]。胃腸道微生物群的變化與人類和動物的疾病有關,腸道微生物菌群的穩態失衡及代謝產物等諸多因素,促使機體代謝發生轉變,腸道通透性增加、人類白細胞表面抗原B27(human leukocyte antigen B27,HLA-B27)的分子模擬和腸黏膜免疫等機制或觸發AS,影響疾病進展[17-18]。腸道菌群已經成為一個重要的免疫和代謝器官。宏基因組學和代謝組學的最新進展已證明,潛在的腸道微生物相關機制主要是調節菌群組成、調節微生物代謝產物和改善腸道屏障功能,對機體健康和疾病具有深遠影響[19-20]。AS患者疾病進展過程中并發的炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)往往與腸道菌群失調有明顯相關性[21],再次表明腸道菌群失調或與AS患者的發病密切相關。

有學者認為腸道菌群可能參與了AS的發病,其團隊對AS患者分別進行基線及5年隨訪問卷調查及臨床評估,通過對數據整理分析后顯示1.5%的AS患者發展為克羅恩病(Crohn′s disease,CD),高糞便鈣衛蛋白是其主要預測因素,其研究結果支持腸道炎癥后菌群失調與AS疾病狀態的肌肉骨骼系統之間的聯系,且發現AS患者具有區別于其他疾病的腸道菌群特征[22-23]。Rehaume等[24]發現無病原體感染的SKG小鼠常規狀態下不發病,但感染后會引發中軸關節和外周關節炎癥等疾病表現,且腸道菌群的含量與關節炎的炎癥程度相關。Cardoneanu等[25]將包括28例AS患者和32名健康對照組受試者通過糞便樣本中的實時聚合酶鏈反應(real-time polymerase chain reaction,qPCR)對腸道微生物群進行定量分析,重點關注抗炎(雙歧桿菌、乳桿菌、糞桿菌等)和促炎(擬桿菌、大腸桿菌等)物種,結果表明,與對照組比較,AS組的腸道細菌多樣性出現較為顯著的改變或降低。宋子怡等[26]將AS患者與對照組的腸道菌群生物信息學數據及外周血淋巴細胞亞群和疾病活動度指標進行分析,結果表明AS患者腸道菌群多樣性降低,致病菌表達增多,且其菌群數量及豐度的改變與AS患者外周血淋巴細胞亞群和疾病活動度相關。

2 從脾胃論治AS

2.1 中醫學對AS的認識中醫學根據AS患者臨床出現的頸胸腰背僵痛、肢節疼痛、困倦乏力,夜間癥狀加重等癥狀特點,將其歸為“脊痹、大僂”等范疇[27]。近現代中醫風濕病大家從脾胃論治AS已建立了較好的理論基礎。焦樹德教授認為,本病多屬“督虛寒盛”,提出以補腎祛寒、強督助陽為治療大法,同時輔以化濕疏風、榮筋通絡之法,治療過程中強調注重調護脾胃以固后天之本[28]。王為蘭教授根據AS的病因病機并結合多年臨證經驗,將疾病分為活動期、緩解期、穩定期,王教授認為脾腎陽虛,督脈瘀滯容易導致疾病纏綿不愈,故治療多采用補脾溫陽、通調督脈之法,常可取得良好的臨床療效[29]。路志正教授認為,AS患者素體虛羸,更易受虛邪賊風;且本病病程冗長,需長期堅持服藥診療,日久脾主運化、胃主受納失司,易致中焦虛損,故路老多從脾胃論治,健脾和胃、調和營衛,以建運中焦為法,扶正祛邪,以達脾胃健、氣血充、營衛和,以此安內攘外[30]。閻小萍教授十分重視經絡辨證論治AS,于補腎強督、健脾和胃、活血通絡等大法指導下組方遣藥,療效顯著[31]。

2.2 從脾胃論治腸道菌群失調腸道微生物在機體營養與代謝中起到重要的作用,現代研究表明腸道微生物和中醫理論中的脾胃概念有相似之處,因此認為腸道微生物位于腸中,但其功能屬脾胃[32-33],且中醫藥可通過特定通路及作用機制調節腸道菌群從而治療疾病[34]。劉健教授認為AS的發病以腎督空虛、脾氣不足為本,脈絡瘀阻為標,治療常以補腎健脾、清熱通絡為主,輔以化瘀通絡,意在資先天實脾土,臨床療效顯著[35]。邵鐵娟等[36]認為脾主運化的主要生理功能體現在保持腸道菌群平衡,脾虛濕困則會導致菌群紊亂,在三因制宜,四診合參,整體觀念,辨證論治指導下中醫藥可促進益生菌生長和抑制有害菌增殖,以此調整菌群失調。熊根飛等[37]認為AS的發生與脾胃虛弱、健運失司、濕濁叢生、痰瘀互結等密切相關,脾胃功能的紊亂在疾病發展過程中貫穿始末,因此臨床多從脾論治AS療效顯著。牛靜虎等[38]從脾胃中土及陽明降機的角度探究AS的發病及病機變化,認為脾胃功能與陽明運化及內生之邪具有較大影響。

馬武開教授認為AS因脾胃虧虛致氣血乏源、四肢筋脈榮養失司,腎精虧虛無以充養骨髓,骨弱不堅,不榮則痛,從而導致疾病的發生[39]。王莘智教授認為AS患者的治療應固先天肝腎之本,健后天脾胃之本,并結合多年臨證經驗于補腎強督的理論基礎上提出將“健脾祛濕”貫穿痹病治療過程,此為“固本驅邪”之治[40]。張帆等[41]通過關聯規則分析發現AS患者免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、補體C3、補體C4 5項指標和茯苓、薏苡仁、山藥、陳皮、澤瀉5味健脾類藥物具有相關性,研究結果顯示健脾化濕類中藥使用率較高,健脾化濕類中藥能較好改善AS患者的免疫學指標。方妍妍等[42]的回顧性研究顯示,健脾化濕益腎方藥使AS患者終點事件的發生得到延緩及減輕。

3 干預腸道菌群或影響疾病進程

研究表明,腸道菌群失調可能是疾病發展中重要的生物學基礎[43],因此眾多研究者嘗試通過調節腸道菌群干預疾病的發生發展。Asquith等[44]將HLA-B27/β2-微球蛋白轉基因大鼠(HLA-B27/β2-microglobulin-transgenic rats)和野生型對照組分別于6周(疾病前)和16周(有活動性腸道炎癥)收集其盲腸內容物,微生物代謝產物丙酸鹽處理轉基因大鼠10周,隨后評估疾病活性并進行代謝組學分析,其研究結果顯示HLA-B27表達對腸道代謝有深遠的影響,且微生物代謝物丙酸鹽可減輕HLA-B27相關炎癥性疾病的發展。Liu等[45]通過實驗發現,生物活性肽IRW或IQW可通過提高抗氧化酶的活性從而增加小鼠腸道微生物多樣性,進而維持右旋糖酐硫酸鈉(dextran sodium sulfate,DSS)誘導的模型小鼠宿主健康和微環境的穩態。Shen等[46]通過對構建蛋白聚糖(proteoglycan,PG)誘導的AS模型小鼠進行為期4周的腹腔注射吲哚-3-乙酸(indole-3-acetic acid,IAA),通過考察疾病嚴重程度、腸道屏障功能、輔助性T細胞17(helper T-cell type 17,Th17)與調節性T細胞(regulatory T cells,Tregs)間的平衡、炎癥細胞因子水平等進行評價,發現IAA可降低小鼠AS的發病率和嚴重程度,抑制促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-17A、IL-23的產生,促進IL-10的產生,結果表明IAA可改善腸道病理改變,通過增加腸道有益菌群的豐度從而改善腸黏膜屏障功能。

4 結語

近年來,腸道菌群失調導致的微生態環境改變與AS發病的相關性研究越來越多,中西醫都以此為靶點進行治療,皆取得良好的療效。目前,西醫治療AS首選非甾體抗炎藥、柳氮磺吡啶、糖皮質激素、抗TNF抑制劑等藥物對癥治療,中醫藥多從益腎壯督辨證論治。疾病治療的過程中出現最多的不良反應為食欲不振、腹脹腹瀉、惡心嘔吐等消化系統相關癥狀,可知腸道菌群的平衡在AS的診療中起到重要作用,關注藥物治療后的胃腸道反應亦同為重要。腸道微生態失調與AS疾病的發生、發展密切相關,但目前研究仍不完善,如缺乏大樣本數據,各項研究結果差異較大,部分菌群益害種類劃分尚不完全明確等。腸道菌群與宿主之間在長期的進化中已形成了緊密的共生關系,宿主的基因背景、飲食調攝、精神心理、疾病等均會影響腸道菌群的組成,菌群組成的改變亦可影響機體的一系列生理活動。人類基于腸道生態系統下的健康狀態可能不僅僅建立在穩定的菌群組成上,腸道菌群組成的差異性及功能趨同性抑或起到更為重要的作用。腸道菌群調節AS患者機體免疫系統的研究仍需進一步探討,以期為疾病的預防、治療等方面提供更有力的證據和突破點。