基于腸道菌群從脾胃論治食管癌

韓冰,王瑞平

南京中醫藥大學,江蘇 南京 210009

根據國際癌癥中心全球統計報告顯示,2020年在世界范圍內食管癌新發病例為60.4萬例,新增死亡病例為54.4萬例,而我國每年食管癌的新發病及死亡約32.4萬例、30.1萬例,約占全球50%[1]。目前食管癌總體的5年生存率約為10%,術后5年生存率為15%～40%[2]。研究表明,食管癌的發生發展與腸道菌群失調密切相關[3-4]。中醫認為,脾胃為后天之本,一方面,運化水谷精微營養全身;另一方面,運化水濕以防積于人體釀生病變。有學者立足于中醫理論,認為脾胃的治療參與食管癌的各個分期,二者聯系異常緊密[5]。且腸道菌群的變化對手術、化療、放療、靶向、免疫等治療效果有一定影響[6]。因此,本文旨在分析基于腸道菌群從脾胃論治食管癌的合理性,為臨床治療食管癌提供新思路。

1 腸道菌群引起食管癌變的相關機制

食管中的微生物較為簡單,其種植群與口腔相似,主要包括六大門:厚壁菌、擬桿菌、放線菌、變形桿菌、梭桿菌和TM7,主要以厚壁菌門的鏈球菌為主。有研究發現,食管癌的定居群的減少是導致食管癌變的因素之一,且提出了3個食管菌群引起食管癌變的潛在機制:第一,微生物菌群失調引起食管組織損傷,造成炎癥反應慢慢形成癌;第二,食管的菌群易位或減少,食管的微環境改變,甚至改變食管的免疫系統,引起癌變;第三,微生物菌群失調或受到干擾時的過度增長,導致內毒素、外毒素在體內過度積聚,直接或間接導致DNA損傷、基因組不穩定、腫瘤的發生、腺癌的侵襲[7]。

1.1 炎癥反應質子泵抑制劑、抗生素、高脂肪飲食、巴雷特食管炎、反流性食管炎等均在一定程度上影響食管的微生物群。這些原因引起的微生物的改變可能直接致癌或導致癌所必需的炎癥微環境形成[8]。炎癥微環境是腫瘤微環境的一部分,慢性炎癥引起的腫瘤約占所有腫瘤患者的25%,細胞因子、自由基、前列腺素和生長因子等炎癥介質可誘導遺傳和表觀遺傳變化,包括腫瘤抑制基因的點突變,DNA甲基化和翻譯后修飾,引起維持正常細胞穩態關鍵途徑的改變,并導致癌癥的發生與侵襲[9]。食道在肥胖、藥物、飲食等的影響下發生微生物組失調,特別是革蘭陽性菌的顯著減少和革蘭陰性桿菌的增加,值得注意的是,革蘭陰性菌脂多糖的產生有可能通過破壞上皮屏障、引發炎癥,隨后誘導DNA損傷或促癌信號傳導促進上皮細胞的轉化,形成癌前組織并最終產生癌變組織[10]。炎癥誘發食管癌主要是經由3個通路:(1)白細胞介素-6/轉錄激活劑3(STAT3)信號通路。此信號通路允許正常細胞在炎癥環境中存活并能夠殺死病原體,其上調則可促進腫瘤細胞的生長、增殖、侵襲等[11]。(2)核因子-κB等一系列結構相關的轉錄因子,可維持細胞存活、促進細胞增殖等,在受到炎癥刺激、化療、放療等影響后,IκB的蛋白酶降解,導致核因子-κB二聚體的釋放并移位到細胞核,激活后參與腫瘤的發生、免疫逃逸等關鍵基因的轉錄,這種激活途徑是炎癥微環境與癌癥發展之間的關鍵聯系[12]。(3)環氧合酶2是一種炎癥酶,在食管癌發生發展中的作用尤為突出。研究表明,選擇性和非選擇性環氧合酶2抑制劑均可抑制炎癥和細胞生長,同時誘導食管腺癌和巴雷特食管細胞凋亡[13-14]。

1.2 免疫抑制先天基因的表達、神經內分泌的調節、微生物菌群及其產物產生的微環境是影響腸道區域免疫微環境的重要因素[15]。微生物菌群主要通過兩條途徑對機體參與免疫保護:一方面,通過產生能量和營養物質如短鏈脂肪酸、維生素提供給機體及穩固黏膜屏障;另一方面,某些特定的微生物菌群如雙歧桿菌、脆弱雙歧桿菌等均在一定程度上促進T淋巴細胞的增殖與活化[16-17]。有研究顯示,微生物菌群的變化、飲食的改變、抗生素的使用或其他病原菌入侵皆會破壞微生物菌群中生物體的平衡,從而改變集體的代謝網絡,有利于潛在致病菌的增長。這些擾亂均有可能造成針對微生物菌群抗原的免疫介導疾病。當體內微生物菌群平衡時,微生物菌群、腸上皮與先天性和適應性免疫細胞相互作用,有利于預防炎癥和減少免疫介導的疾病,最重要的是調節CD4淋巴細胞發育,抑制促炎先天性和效應性T細胞反應的發展,避免過度炎癥[18]。研究發現,高豐富度的瘤胃球菌科、糞球菌有利于抗原呈遞介導的全身和抗腫瘤免疫應答增強,并可以改善外周和腫瘤微環境中的效應T細胞[19]。

1.3 代謝產物飲食、藥物、遺傳等因素的改變引起微生物菌群的失調而誘發癌癥,而微生物衍生的代謝產物是致癌的一個重要因素,其中代謝產物包括短鏈脂肪酸、膽固醇、膽汁酸等,主要是通過損傷基因組引起癌變,當然也有一部分細菌直接產生促瘤作用[7,20]。短鏈脂肪酸通過表觀遺傳修飾影響癌基因和抑制基因的調控,在體內生成脂肪酸鹽。脂肪酸鹽主要是腸細胞能量的來源之一,也具有免疫抑制效應,可抑制細胞因子和促炎受體[21]。雌激素通過腸肝循環影響內源性雌激素的代謝,從而影響分泌及排泄。這些雌激素有可能導致游離雄激素的重吸收,從而引起雄激素驅動型腫瘤[22]。膽汁酸誘導巨噬細胞TGR5通路活化,表現出顯性免疫抑制行為,亦可激活促炎傳導信號[23]。

2 腸道菌群、脾胃與食管癌三者關系

人類的腸道微生物群是一個復雜的、動態的、空間異質的系統,與人體保持著動態平衡,其中包括細菌、病毒、真菌等。整個腸道微生物群的集合可以被看作一個遺傳庫,甚至是一個“人體必需器官”[24]。腸道微生物群主要是促進體內物質消化、吸收和代謝,加速腸內上皮細胞和血管的生成,維持機體免疫系統平衡,防止致病菌的增殖和分化[25]。

有學者認為,中醫脾胃包括大腸、小腸[26]。《靈樞·本輸》載:“大腸、小腸皆屬于胃?！蹦c道菌群的生理功能維持機體免疫、防止致病菌的增殖和分化可類比于中醫“衛氣”,正如《靈樞·邪客》云:“衛氣者,出其悍氣之剽疾,而先行于四末,分肉皮膚之間,而不休者也。”衛氣行于脈外,抵御外邪,因此,與維持機體免疫功能相似。將腸道菌群促進體內物質消化、吸收和代謝等類比于中醫胃的腐熟水谷,脾的運化之能。《難經》提出:“中焦者,在胃中脘,不上不下,主腐熟水谷。”胃處中焦,食物入胃而腐熟成食糜?！端貑枴そ浢}別論》言:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺……”食糜從胃傳入脾,經脾的運化,化生水谷之精,營養全身。

《靈樞·四時氣》曰:“飲食不下,膈塞不通,邪在胃脘?！敝苯又赋鍪彻馨┎∥辉谑车?為胃氣之所主,常涉及胃。程鐘齡《醫學心悟》曰:“凡噎膈證,不出胃脘干槁四字?！敝赋鍪彻馨┲饕怯捎谖附虿蛔恪Ｖ斓は睹}因證治》指出:“血液俱耗,胃脘亦槁?！边M一步指出食管癌需滋胃陰,養津血,故治療時要以養胃生津為主。同樣,《古今醫統大全》論述噎膈:“脾胃陽大衰者,脈沉細而寒?！敝赋鍪彻馨┡c脾陽虧虛密切相關[27]。

3 調和脾胃是治療食管癌的基本方法

食管癌的病因病機為七情內傷、酒食不節、久病年老以致氣、血、痰、瘀結于食管,陰津虧損,食管狹窄、食管干澀,食道為胃氣之所主,津枯主要責之胃。食管癌的發病與飲食習慣密切相關,癥狀多見吞咽受阻,飲食難下,日久脾胃無物運化,精微不能運達周身,病久及腎,脾腎陽虧,氣化無權[28]?；谖附蛱潛p與脾腎陽衰,臨證時常以養胃生津、滋陰潤燥;溫補脾腎、益氣回陽為法[29-30]。

崔應民教授認為,食管癌的病機以氣機不暢為本,虛實夾雜,證屬脾虛不足、痰瘀互結,臨證常采用經方化裁如半夏厚樸湯、旋覆代赭湯等。食管癌經放化療或術后以胃陰不足證為多見,臨證常用麥冬、石斛、川貝母、白芍、天花粉等養胃生津、滋陰潤燥[31]。毛宇湘教授認為,脾胃虛弱是食管癌發生的基礎,實證以濁毒內蘊貫穿病程始終,因此,臨床常以健脾和胃、化濁解毒、軟堅散結為主,遣方用藥常以當歸、白芍、北沙參、薏苡仁為主[32]。李晶等[33]通過分析中醫古籍結合臨床與基礎研究發現,食管癌的核心病機為“血液衰耗,胃脘干槁”,明確了治療大法需以“甘潤濡養”為主。

4 從脾胃論治食管癌的現代科學機制

食管癌的菌群失調責之于飲食、藥物、某些疾病,其發生與侵襲主要與腸道菌群失調引起炎癥反應、免疫抑制、代謝產物致癌密切相關,因此,調節腸道菌群的平衡對于防治食管癌至關重要[34]。中藥活性成分或單體、中藥復方可以通過調節腸道菌群以改善腸黏膜免疫、降低腸黏膜炎癥從而恢復腸黏膜屏障[35]。黃芪具有健脾益氣、升陽止汗之效?，F代藥理學研究發現,黃芪中的提取物黃芪多糖對大鼠的腸道菌群產生相互作用,可以增加菌群多樣性和豐度,從而改善大鼠胃腸消化吸收障礙[36]。干姜、炮姜具有溫胃散寒之功。通過對脾胃虛寒型胃潰瘍模型大鼠進行藥效學及腸道菌群的探討,發現給予干姜、炮姜干預后,擬桿菌門屬相對豐度升高,厚壁菌門、變形菌門相對豐度(炮姜組)降低。可知二者均可改善腸道微生態,且均有促進黏膜修復、調節腸道菌群紊亂的作用[37]。北沙參養陰清肺、益胃生津,北沙參多糖在腸道菌群的作用下降解為分子量更小的多糖,從而提高巨噬細胞、脾臟細胞的增殖率[38]。

5 結語

目前,臨床對食管癌以多學科綜合治療為主,腸道菌群與食管癌的發生與侵襲密不可分,其機制多是促炎因子的產生、免疫抑制、代謝產物直接或間接致癌。健脾益氣、養胃滋陰中藥能有效調節腸道菌群,又能治療食管癌。然而目前基于腸道菌群從脾胃論治食管癌尚未被完全證實,處于學術探討階段,尚需進一步研究證實。