消斑通脈散聯合替羅非班治療進展性腦梗死臨床研究※

郭昊睿 王麗萍 張德恩

腦卒中在我國具有極高的發病率，高并發癥率、高致死率是其主要特點，其中缺血性腦卒中最為常見，約為60%～80%［1］。進展性腦梗死作為缺血性腦卒中的一個常見且危重的臨床亞型［2］，指急性腦梗死發病后經臨床規范化治療，神經缺損癥狀仍呈漸進性或階梯式加重的缺血性腦卒中，臨床約占30%［3］。其常見于發病后6～24 h 內，以臨床癥狀進展快，預后差為主要特點。改善腦血流，挽救半暗帶，開通側支循環等治療可抑制病情進展、改善預后，但部分患者仍因種種因素面臨治療效果差的現實。為此，筆者通過應用開封市人民醫院院內制劑消斑通脈散聯合替羅非班對進展性腦梗死進行治療，探析其臨床療效及預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2019 年1 月—2020 年10 月在開封市人民醫院住院治療的100 例進展性腦梗死患者，按隨機數字表法分為治療組與對照組，每組 50例。治療組男23 例，女27 例；年齡46～78 歲，平均（59.80±9.50）歲；平均發病時間（11.57±2.73） h。對照組男26 例，女24 例；年齡45～75 歲，平均（59.10±8.70）歲；平均發病時間（11.55±2.72） h。兩組性別、年齡、發病時間等一般資料經統計學處理，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照 《中國急性缺血性腦卒中診療指南 2018》［4］中的進展性腦梗死診斷標準，根據中國缺血性卒中分型為穿支動脈疾病分型。

1.2.2 中醫證候診斷標準 參照《中國腦梗死中西醫結合診治指南2017》［4］中氣虛血瘀型中風-中經絡的辨證標準。

1.3 納入標準①符合上述西醫、中醫診斷標準；②年齡18～80歲， 發病至入院治療時間＜48 h，起病6 h至1 w癥狀呈進行性加重；③本研究經開封市人民醫院倫理委員會討論、批準同意，患者或家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準①頭顱影像提示顱內有占位性病變者；②有相關藥物過敏史或對中草藥過敏者；③ 嚴重的肝腎疾病、心血管病、凝血功能障礙者；④認知功能障礙、精神障礙、依從性差者。

1.5 治療方法兩組均治療14 d。

1.5.1 對照組 根據《中國急性缺血性腦卒中診療指南 2018》給予調脂穩斑、延緩血管硬化、活血通絡、營養神經、加強腦保護、改善腦代謝等治療，同時給予200 mL的0.9%氯化鈉注射液加入12.5 mg替羅非班注射液（規格：12.5 mg/支；南開允公藥業有限公司，國藥準字H20090174）靜脈泵泵入應用以抗血小板聚集治療，用法：每分鐘靜脈泵入0.4 μg/kg，30 min 后改成每分鐘靜脈泵入0.1 μg/kg，連續泵入24 h；合并基礎疾病者，給予監測、調控血壓、血糖、血脂等常規治療。

1.5.2 治療組 在對照組基礎上聯合消斑通脈散治療。藥物組成：黃芪30 g，當歸15 g，川芎12 g，三棱10 g，莪術10 g，水蛭10 g，甘草6 g。每天1劑，水煎取汁 200 mL，早晚各服100 mL，鼻飼或口服。

1.6 觀察指標

1.6.1 神經功能缺損評分及Barthel 指數 治療前、后采用神經功能缺損評分（NIHSS）量表［5］分別對兩組患者的神經功能進行評分；同時采用Barthel指數（BI）評定量表［5］分別對兩組患者的生活自理能力進行評分。

1.6.2 中醫證候學積分 參考《缺血性中風氣陰兩虛、瘀血阻絡證診斷與療效評定標準（試行）》［6］對半身不遂（0～4.5 分）、口舌歪斜（0～9 分）、言語謇澀或不語（0～9 分）、偏身麻木（0～9分）等進行計分，計算總 積分，分數越高表示神經功能缺損越嚴重。

1.6.3 血清學檢測 治療前、治療2 w 后抽血檢測超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、 血漿纖維蛋白原（FIB）、白細胞介素-6（IL-6）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）的水平。

1.7 療效評價標準根據 NIHSS 評分評定兩組患者的臨床療效。基本痊愈：NIHSS 評分下降超過90%；顯效：NIHSS 評分下降50%～90%；有效：NIHSS 評分減少不足50%；無效：NIHSS評分下降不足 20% ，甚至增加。治療總有效率=（基本痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100% 。

1.8 療效安全性觀測及不良反應的記錄療效安全性觀測：①詢問患者病情，記錄體征，進行神經內科專科查體。②治療前后進行常規及生化檢查。

不良反應的記錄：關注生命體征變化，客觀記錄兩組在治療過程中出現的不良反應，并及時做好記錄。

1.9 統計學方法采用SPSS 23.0 統計學軟件進行分析。計量資料以（±s）表示。樣本符合正態分布時采用t檢驗，不符合時采用秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。

2 結果

2.1 治療前后兩組療效比較治療組總有效率為92.00%，對照組總有效率為74.00%。兩組療效比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較［例（%）］

2.2 治療前后兩組中醫證候積分、NHISS 評分、Barthel 指數評分比較兩組治療后中醫證候積分、NHISS評分均較治療前降低，Barthel 指數評分均較治療前升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療組中醫證候積分、NHISS 評分、Barthel 指數評分均比對照組降低或升高更明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后NHISS評分、中醫證候積分、Barthel 指數比較（± s，分）

表2 兩組治療前后NHISS評分、中醫證候積分、Barthel 指數比較（± s，分）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05

組別n NHISS評分治療前14.20±3.04 14.32±2.83治療組對照組中醫證候積分治療前11.08±2.77 11.46±3.03 Barthel 指數治療前34.00±15.22 33.40±14.16治療后75.90±20.991）2）67.20±27.351）50 50治療后5.46±4.561）2）7.30±5.781）治療后2.54±1.791）2）5.60±4.561）

2.3 治療前后兩組hs-CRP、 FIB、IL-6、MMP -9水平比較兩組治療后hs-CRP、FIB、IL-6、MMP -9 均較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療組hs-CRP、FIB、IL-6、MMP-9 均較對照組降低更明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3、表4。

表3 兩組治療前后hs-CRP、 FIB水平比較（± s）

表3 兩組治療前后hs-CRP、 FIB水平比較（± s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05

組別治療組對照組例數50 50 hs-CRP（mg/L）治療前16.39±3.36 16.43±3.41 FIB（g/L）治療后5.84±5.241）2）8.38±6.671）治療前4.37±0.44 4.40±0.40治療后2.95±0.721）2）3.29±0.931）

表4 兩組治療前后IL-6、MMP -9的水平比較（± s）

表4 兩組治療前后IL-6、MMP -9的水平比較（± s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05

組別治療組例數50對照組50 IL-6（ng/L）159.92±12.15 MMMP-9（g/L）193.28±30.72 92.98±37.991）2）156.93±20.151）2）時間治療前治療后治療前治療后193.36±30.71 174.42±25.431）160.72±11.05 110.88±45.561）

2.4 不良反應對照組有1例出現腹脹，2例出現口干等不適，均未影響繼續治療；治療組患者未出現不良反應。

3 討論

進展性腦梗死是在缺血性卒中的病理基礎上發展而來的，是一個臨床過程，具有極高的致死率及致殘率，在實際治療中缺乏統一的診療標準。腦梗死急性發病后易出現進展性腦梗死，經過臨床 治療，神經功能缺損在一定時間仍存在漸進性、階梯式加重，多發生在起病后6 h～1 w，發生率占20%～40%［7］。

現代中外醫家通過不斷的實踐、探索，對于該病的病理機制有著不同的認識。有學者通過相關實驗室指標研究發現，一些炎癥標志因子，如hs-CRP、IL-6可誘發機體炎癥反應，加快血管粥樣硬化，進而誘導不穩定斑塊脫落，對于腦梗死患者而言，體內炎癥水平指標越高，越容易誘導腦梗死進展［8］。頸動脈不穩定斑塊為進展性腦梗死獨立危險因素，合并大動脈狹窄的患者，進展性腦梗死發生率更高［8］。亦有學者通過試驗研究發現，進展性腦梗死患者在早期外周血中存在自噬的過度激活，可能誘導細胞凋亡，加重缺血損傷［9］。進展性腦梗死患者外周血中，miR-30a、mi R-122、miR-126、miR-221 表 達異常，水平越高提示預后不良［10］。進展性腦梗死常見病因包括不恰當的降壓、腦水腫、血糖波動、感染、電解質紊亂等［11］，目前治療進展性腦梗死多以改善腦血流、挽救缺血半暗帶等為主，雖經積極治療，亦有較多患者仍存在嚴重的神經功能缺損。

在本研究中，對照組選用鹽酸替羅非班，該藥是Ⅱb 級抗血小板藥物，可抑制血小板聚集，目前因被用于缺血性卒中而被廣泛關注［12］。與傳統抗血小板聚集藥物相比，在與血小板膜上的Ⅱb/Ⅲa 受體結合上，鹽酸替羅非班具有較高的選擇性，可使出血時間延長，有效改善血管灌注，有效保護血管內皮功能［13］。鹽酸替羅非班可有效改善進展性腦梗死患者凝血功能及有效加強抗炎、抗栓作用，臨床用藥安全性高［14］。FIB 是一種常見的評價凝血功能的指標。本研究顯示，應用鹽酸替羅非班治療后，hs-CRP、 FIB、IL-18、MMP-9等指標明顯改善，可達到抗血小板聚集、明顯改善炎癥水平指標的目的，在治療中發揮重要作用。在臨床應用中，鹽酸替羅非班作為靜脈用抗血小板聚集藥物，持續用藥時長因人而異，長時間應用有出血風險，因此本研究同時給予我院院內制劑消斑通脈散應用。

在中醫學中，進展性腦梗死屬“中風”范疇，中風病位在腦，與心、腎、肝、脾相關，對于病因、病機，歷代醫家百家爭鳴。至唐宋以后，特別是金元時期，許多醫家提出“內風”觀點，李東垣認為中風的病因在于“正氣自虛”，明代張景岳提倡“內傷積損”的觀點。《醫林改錯》記載：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無力，血液在血管中運行勢必遲緩乃至滯阻。”因氣虛血瘀，加之飲食起居不當，致瘀阻腦竅，發為中風，臨床表現為氣短乏力，半身不遂，半身麻木，語謇舌強，舌淡暗，瘀斑，苔薄白或白膩。 治療以扶正益氣、破血逐瘀為準繩，治療組中選用消斑通脈散加減治療。方中重用黃芪，以達扶正益氣，為君藥；當歸通絡活血，為臣藥；川芎、三棱、莪術、水蛭等藥破血逐淤，共達顛頂，為佐藥；甘草顧護胃氣，防止破血逐瘀等藥傷及胃氣，為使藥。諸藥合用，以達益氣活血通絡之功，

現代藥理研究，黃芪中含有30余種黃酮類成分，如蘆丁、芒柄花素等，具有清除自由基、抑制細胞凋亡、調節能量代謝等功效，以發揮神經保護作用［15］。動脈粥樣硬化是腦血管病的重要危險因素，當歸中有效成分當歸揮發油具有抑制炎癥反應、降低炎癥因子表達，進而達到降脂，抗動脈粥樣硬化作用［16］。黃芪與當歸合用，為臨床經典藥對，有研究發現兩藥合用具有調節物質能量代謝、抗氧化應激、降低血液黏度、保護血管壁等作用［17］。川芎主要成分為SEI、LIG ，二者均能降低細胞內活性氧（ROS）水平，且SEI 對LDH滲漏抑制更明顯［18］。三棱作為常用的破血消癥藥，主要成分有揮發油類、黃酮類、皂苷類等，臨床應用具有抗凝、抗血栓、抗炎等藥理作用［19］。莪術主要成分為莪術二酮，具有抗血小板聚集、改善腦缺血再灌注后神經損傷的作用［20］。三棱、莪術為臨床常用藥對，二者合用可降低甘油三酯、血清總膽固醇、全血黏度和血漿黏度水平，抑制細胞凋亡等［21］。水蛭主要成分為天然水蛭素，具有減輕腦水腫、降低細胞凋亡、抑制凝血酶活性、改善血管內皮功能等［22］。本研究應用消斑通脈散加減治療后，治療組NIHSS評分、Barthel 指數、hs-CRP、FIB、IL-6、MMP-9水平較對照組改善更明顯（P＜0.05），表明消斑通脈散聯合鹽酸替羅非班具有加強抗炎、抗氧化應激、降低血黏度、保護血管內皮等作用。

綜上所述，消斑通脈散聯合鹽酸替羅非班可改善患者臨床療效、安全性好，可抗栓、抗血小板聚集、降低炎癥因子表達，改善神經缺損，減緩病情進展，值得臨床應用并推廣。