紅細胞分布寬度、白蛋白、血小板/淋巴細胞比值及癌胚抗原在低癌胚抗原結(jié)直腸癌篩查中的預(yù)測價值

戴龍飛，任之堯，王旭，李霆，陳博，楊文奇

作者單位：安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胃腸外科，安徽 合肥230032

結(jié)直腸癌（CRC）是癌癥中常見的一種，在全球發(fā)病率排名第三，病死率排名第二［1］。由于大部分結(jié)直腸癌病人早期無明顯癥狀，被發(fā)現(xiàn)時往往已處于晚期。因此結(jié)直腸癌的早期篩選至關(guān)重要，其是降低病人死亡率的最有效方法［2］。目前，癌胚抗原（CEA）、結(jié)腸鏡及糞便潛血試驗是結(jié)直腸癌病人主要的初篩方法［3］。但是，由于結(jié)腸鏡檢查的有創(chuàng)性及費用昂貴，其并不適用于常規(guī)體檢人群［4］。而糞便潛血試驗只有在結(jié)腸鏡檢查結(jié)果呈陽性時才有效［5］。所以，體檢中心常以CEA水平作為結(jié)直腸癌的初篩指標。然而，并非所有結(jié)直腸癌病人都表現(xiàn)為高CEA水平（CEA≥5 μg/L），這無疑增加了體檢的假陰性率。所以，在低CEA水平（CEA＜5 μg/L）的結(jié)直腸癌病人中尋找一種更敏感和更具成本效益的篩查標志物至關(guān)重要。

早有研究表明，炎癥與癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)［6］。慢性炎癥可促進人體表觀遺傳畸變，而這些變化可能是液體活檢中癌癥早期篩查的潛在標志物［7］。Shi等［8］研究發(fā)現(xiàn)，紅細胞分布寬度（RDW）可用于結(jié)直腸癌的診斷，其具有較高的敏感性及特異性。Sun等［9］證實了結(jié)直腸癌病人的白蛋白（ALB）水平與正常人相比明顯降低，其可作為結(jié)直腸癌早期篩查的有效指標。Stojkovic等［10］認為，血小板與淋巴細胞比率（PLR）可能是結(jié)直腸癌早期篩查的潛在標志物。上述結(jié)果表明，RDW、ALB及PLR可能是結(jié)直腸癌早期篩查的有效的指標。然而，CEA、RDW、ALB及PLR在結(jié)直腸癌中的聯(lián)合作用尚不十分清楚。

本研究探討了CEA、RDW、ALB及PLR在結(jié)直腸癌早期篩查中的潛在作用，為低CEA水平結(jié)直腸癌病人找尋早期篩查的有效標志物，以避免在常規(guī)體檢中結(jié)直腸癌被漏診。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月至2020年10月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胃腸外科接受手術(shù)治療的300例低CEA水平結(jié)直腸癌病人作為觀察組，其中男198例，女102例，年齡（60.99±12.14）歲。納入標準：（1）術(shù)前7 d內(nèi)接受血常規(guī)、生化和消化道腫瘤五項檢查；（2）術(shù)前7 d內(nèi)行胸腹盆腔CT平掃+增強、盆腔MRI檢查；（3）術(shù)后病理證實為結(jié)直腸癌（病理分期標準為美國癌癥聯(lián)合委員會第8版分期系統(tǒng)）。排除標準：（1）復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌或其他惡性腫瘤5年史；（2）術(shù)前放化療；（3）其他胃腸道、炎癥、血液學、肝膽、肺和心血管疾病；（4）1周內(nèi)接受抗血小板聚集治療、抗凝治療、降脂治療、非甾體類抗炎藥治療以及輸血治療。作為對照，我們收集了同期在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院就診的250例結(jié)直腸良性腫瘤病人［其中男162例，女88例，年齡（59.12±15.82）歲］及250例健康體檢者的病歷資料［其中男148例，女102例，年齡（58.89±16.16）歲］。低CEA水平結(jié)直腸癌、結(jié)直腸良性腫瘤及健康體檢者在性別（χ2=3.16，P=0.206）及年齡（F=1.60，P=0.203）方面差異無統(tǒng)計學意義。病人或體檢者對本研究知情同意。本研究已通過安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核同意（批號PJ 2021-13-29）。

1.2 方法 清晨采集空腹靜脈血。采用化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測血清CEA、CA199、AFP、CA125濃度。采用全自動血液分析儀檢測靜脈血中的中性粒細胞絕對數(shù)（ANC）、淋巴細胞絕對數(shù)（ALC）、單核細胞絕對數(shù)（MONO）、紅細胞分布寬度（RDW）、血小板計數(shù)（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、血小板平均容積（MPV）、白蛋白濃度（ALB）、乳酸脫氫酶（LDH）、前白蛋白濃度（PA）。用ANC除以ALC計算NLR；用PLT除以ALC計算PLR；用單核細胞計數(shù)除以ALC計算MLR。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。通過軟件法（PASS 11.0軟件）確定樣本量；年齡采用單因素方差分析；性別采用χ2檢驗；兩組血清指標差異以中位數(shù)（第25、75百分位數(shù)），即M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗；最后使用多因素logistic回歸分析，并繪制受試者操作特征（ROC）曲線，評價血清指標的診斷價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 低CEA水平結(jié)直腸癌組和非結(jié)直腸癌組血清指標比較 將低CEA水平結(jié)直腸癌組與非結(jié)直腸癌組的血清標志物進行非參數(shù)檢驗，發(fā)現(xiàn)兩組RDW、PDW、MPV、ALB、PA、CA199、CEA、NLR、PLR、MLR差異有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 低CEA水平結(jié)直腸癌組和非結(jié)直腸癌組血清指標比較/M（P25，P75）

2.2 低CEA水平結(jié)直腸癌篩查標志物的多因素logistic回歸分析 結(jié)果顯示，RDW、ALB、CEA和PLR是結(jié)直腸癌的獨立危險因素（P＜0.001）。其中，RDW、CEA、PLR值越高，ALB值越低，患結(jié)直腸癌的可能性越大。見表2。

表2 低CEA水平結(jié)直腸癌篩查標志物的多因素回歸分析

2.3 低CEA水平的結(jié)直腸癌篩查標志物的ROC分析 將RDW、ALB、CEA、PLR和RDW+ALB+CEA+PLR聯(lián)合進行ROC分析并繪制ROC曲線。發(fā)現(xiàn)RDW+ALB+CEA+PLR聯(lián)合篩查結(jié)直腸癌的AUC值最高，為0.77。當RDW+ALB+CEA+PLR＞-0.37時，高度懷疑患有結(jié)直腸癌。見表3。

表3 低CEA水平的結(jié)直腸癌篩查標志物的ROC分析

3 討論

結(jié)直腸癌病人的高病死率主要是由于缺乏早期篩查，因此提高結(jié)直腸癌的早期篩查至關(guān)重要。目前，血清CEA是體檢過程中篩查CRC的主要方法，而腸鏡及病理是確診CRC的主要依據(jù)。當體檢者CEA＞5 μg/L時，體檢者被高度懷疑患有結(jié)直腸癌，需行腸鏡進一步檢查明確診斷。然而，并非所有的結(jié)直腸癌病人都表現(xiàn)出高CEA水平，低CEA水平（CEA＜5 μg/L）的結(jié)直腸癌病人往往被漏檢。因此迫切需要尋找一種新的更敏感和更具成本效益篩查標志物。Song等［11］研究表明，炎癥與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，持續(xù)的炎癥反應(yīng)在癌癥的發(fā)生、促進、惡變、侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用。因此，我們推測炎癥標志物聯(lián)合腫瘤標志物是低CEA水平結(jié)直腸癌病人的早期篩查的潛在標志物。

Stojkovic等［10］認為NRL、PLR和MPV是結(jié)直腸癌早期篩查的有效標志物。我們的研究結(jié)果與其一致。在我們的研究中，低CEA水平的結(jié)直腸癌組和非結(jié)直腸癌組NRL、PLR、MPV差異有統(tǒng)計學醫(yī)院（P＜0.001）。其中PLR最明顯，可作為結(jié)直腸癌的獨立預(yù)測因子。而Shi等［8］提出RDW 對診斷 CRC 具有一定的價值，但單獨使用時靈敏度較低，RDW 與CEA 相結(jié)合可提高診斷的準確性。在我們的研究中， RDW單獨使用時靈敏度僅為59.5%，而與CEA、PLR及ALB聯(lián)用時靈敏度則提高為63.4%。Fujii等［12］的研究結(jié)果表明，血清白蛋白和前白蛋白可評估人體營養(yǎng)狀況，是預(yù)測結(jié)直腸癌病人恢復(fù)和生存的重要因素。在我們的研究中，ALB與PA在低CEA水平的結(jié)直腸癌組和非結(jié)直腸癌組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），多因素logistic回歸分析的結(jié)果表明ALB可作為低CEA濃度的結(jié)直腸癌的獨立預(yù)測因子，其與結(jié)直腸癌的高發(fā)病率顯著相關(guān)。

目前發(fā)表的大多數(shù)研究都是獨立研究炎癥標志物或腫瘤標志物診斷結(jié)直腸癌。但是，目前尚沒有人研究RDW、ALB、PLR、CEA聯(lián)合對結(jié)直腸癌的篩查價值。據(jù)我們所知，這是首次結(jié)合RDW、ALB、PLR、CEA在低CEA水平結(jié)直腸癌中進行的研究。

在這項研究中，RDW+ALB+CEA+PLR聯(lián)合篩查低CEA水平結(jié)直腸癌病人的臨床價值最高。當RDW+ALB+PLR+CEA＞-0.37時，可以初步考慮體檢病人為結(jié)直腸癌病人。旨在提升常規(guī)體檢篩查結(jié)直腸癌的準確率，降低漏診率。

本研究尚存在以下不足之處，由于該隊列中結(jié)直腸癌病人數(shù)量有限，且所有樣本均來自同一家醫(yī)院（單中心），所以需要使用更多不同醫(yī)院的更多樣本進行進一步多中心研究驗證。