基于數據挖掘的張星平治療肝不藏魂型不寐用藥規律研究

陳旭，梁瑞寧，王凱凱，賈宏林，梁政亭，王慧，屈玉疆，指導：張星平

新疆醫科大學第四臨床醫學院，新疆 烏魯木齊 830099

不寐病屬現代醫學“失眠癥”范疇，長期不寐會影響患者生活及工作，增加罹患精神心理及軀體性疾病風險[1-2]。中醫治療不寐雖有良好療效，但各醫家臨證角度及辨證分型方法各異，導致后人難以重復前人良好療效的問題長期存在，故探究既符合中醫基本理論又簡便客觀的辨證分型方法很有必要。

張星平教授是全國第六、七批老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，全國中醫藥高等學校教學名師，博士研究生導師。張教授依據不寐疾病特點所提出的“中醫不寐五神分型診斷法”[3]將不寐病依據臨床單一癥狀主訴分為：以夢擾紛紜為主訴的肝不藏魂型、以入寐維艱為主訴的心不藏神型、以睡前思慮紛紜為主訴的脾不藏意型、以夜寐輕淺易寤為主訴的肺不藏魄型、以夜寐早寤為主訴的腎不藏志型。該分型方法受個人辨證經驗影響較小、便于掌握及操作，其清晰的五臟、五神、癥狀間關系是不寐病臨床診療的切入點，具有一定客觀性[4-7]。

本研究收集張星平教授治療肝不藏魂型不寐的門診醫案處方，借助中醫傳承計算平臺3.0進行處方數據挖掘，量化辨證論治經驗、總結處方用藥規律，使名老中醫藥專家學術經驗從“學術經驗”向“定量知識”再向“客觀證據”轉化，全面歸納總結張教授治療肝不藏魂型不寐的遣方用藥規律。

1 資料與方法

1.1 處方來源

收集2021年6月—2022年6月因“不寐病”于新疆醫科大學附屬中醫醫院名中醫工作室張星平教授門診就診患者醫案，共305例，處方305首。

1.2 診斷標準

①符合《中國成人失眠診斷與治療指南（2017版）》失眠診斷標準[1]；②符合《中醫內科學》不寐病診斷標準[8]；③符合“中醫不寐五神分型診斷法”中肝不藏魂型不寐的診斷標準[3]。

1.3 處方納入標準

①符合上述診斷標準且處方記錄完整者；②同一患者于收集時間范圍內多次就診者，僅納入首診處方；③患者年齡≥18歲。

1.4 處方排除標準

①處方不完整；②患者合并嚴重系統或精神性疾病，妊娠或哺乳期女性。

1.5 數據錄入與規范化處理

選擇中醫傳承計算平臺3.0中“平臺管理系統”→“方劑管理”，新增“肝不藏魂型不寐”類別。參照《中藥學》[9]、《中華人民共和國藥典》[10]對中藥名稱進行規范化處理，將“炒白術”規范為“麩炒白術”、“炒枳實”規范為“麩炒枳實”、“炒蒼術”規范為“麩炒蒼術”、“淡子芩”規范為“黃芩”、“廣郁金”規范為“郁金”等。獲得標準化數據庫后，由雙人獨立錄入處方，建立“張星平教授治療肝不藏魂型不寐門診醫案數據庫”，校對核驗后上傳至中醫傳承計算平臺3.0進行分析。

1.6 數據分析

在中醫傳承計算平臺3.0中選擇“統計報表”→“方劑分析”→“基本信息統計”，對藥物藥性、藥味、歸經、功效進行統計；選擇“方劑分析”→“藥物頻次”，對藥物頻次由高到低排序并導出結果；選擇“方劑分析”→“關聯規則”，設置最小支持度為50%、最小置信度為90%，進行關聯規則分析；在“方劑分析”中設置聚類個數為4，使用Kmeans算法和回歸模擬聚類，提取核心藥物組合；最后將使用頻率＞15%的高頻藥物錄入Excel2016，每條處方單獨成行、每味藥物單獨成列，建立二分類變量（0、1分別代表無、有）表示每條方劑用藥情況，建立方劑高頻用藥數據庫，使用SPSS Statistics 23.0軟件進行因子分析，獲得高頻藥物的公因子，縮小藥物選用范圍，為處方化裁及新方創制提供依據。

2 結果

2.1 藥物頻次

共篩選符合納排標準門診醫案305則，處方305首，共136味中藥，按照中藥使用頻次由高至低進行排列，使用頻次前10位中藥依次為炙甘草、醋北柴胡、陳皮、白芍、當歸、茯苓、麩炒白術、法半夏、煅牡蠣、黃連，其頻次均大于220次。頻次前30位中藥見表1。

表1 305則張星平治療肝不藏魂型不寐處方高頻藥物（前30位）

2.2 藥物性味歸經及功效

對136味中藥的藥性、藥味歸經及功效統計分析發現，藥性以寒、溫、平為主，其中寒性藥物最多；藥味以苦味藥物最多，其次為辛、甘味；歸經以脾經最多，其次為肝經、肺經；功效以理氣、補虛、清熱、安神為主，見表2～表5。

表2 305則張星平治療肝不藏魂型不寐處方藥物藥性分布

表3 305則張星平治療肝不藏魂型不寐處方藥物藥味分布

表4 305則張星平治療肝不藏魂型不寐處方藥物歸經分布

表5 張星平治療肝不藏魂型不寐中藥功效分布

2.3 藥物關聯規則分析

應用關聯規則分析方法，得到支持度≥50%、置信度≥90%的高頻藥物組合178組，按照藥物組合使用頻次由高至低依次排序，其中醋北柴胡-當歸頻次最高，其次為醋北柴胡-炙甘草、醋北柴胡-茯苓，見表6。點擊“網絡拓撲”，以網絡圖的形式展示核心藥物的組成及藥物間相互關系，見圖1。

圖1 305則張星平治療肝不藏魂型不寐核心藥物關聯規則（支持度≥50%，置信度≥90%）

表6 305則張星平治療肝不藏魂型不寐前30組高頻藥物組合（支持度≥50%，置信度≥90%）

2.4 藥物聚類分析

應用聚類分析，設置聚類個數為4，提取出4個核心藥物組合及其頻次，見表7。核心組合藥物中分組2離散程度最低、與回歸模擬線更為接近，說明分組2聚類效果良好，且分組2藥物組合順序與高頻藥物頻次順序更為一致，表明其代表性良好，肝不藏魂型不寐處方用藥接近分組2“炙甘草、醋北柴胡、陳皮、白芍、茯苓、當歸”的組合，見圖2、圖3。

圖2 305則張星平治療肝不藏魂型不寐方劑聚類分析（Kmeans算法+回歸模擬）

圖3 305則張星平治療肝不藏魂型不寐方劑聚類分析（Kmeans算法+聚類）

表7 305則張星平治療肝不藏魂型不寐核心藥物組合

2.5 高頻藥物因子分析

對使用頻率＞15%的31味高頻藥物建立二分類變量（0、1分別代表無、有），進行因子分析。經KMO、Bartlett球形檢驗顯示，KMO=0.710、P=0，說明各變量間具有較強相關關系且變量間信息的重疊程度尚可，具備因子分析條件。對已建立的方劑-高頻藥物數據庫行主成分分析，提取載荷系數＞0.300的中藥變量組成公因子，前10個公因子累計貢獻率達66.49%，表示10個公因子解釋31味中藥所表達的66.49%信息量，公因子代表性尚可，因子分析旋轉空間成分圖見圖4，高頻藥物因子分析碎石圖見圖5。公因子提取后，對每個公因子負載的所有中藥變量給予功效鑒定，形成因子分析結果，見表8。

圖4 305則張星平治療肝不藏魂型不寐高頻藥物因子分析旋轉載荷圖

圖5 305則張星平治療肝不藏魂型不寐高頻藥物因子分析碎石圖

表8 305則張星平治療肝不藏魂型不寐高頻藥物因子分析

3 討論

張教授認為，魂、神、意、魄、志五神不入舍于肝、心、脾、肺、腎五臟是不寐病核心病機[11]，并提出依據不寐病臨床單一癥狀主訴確立不寐五臟病位診斷的“中醫不寐五神分型診斷法”[3]，其中以夢擾紛紜為主訴的肝不藏魂型不寐，核心病位在肝，核心病機為肝魂不入于舍[12]。前期研究發現，肝不藏魂型不寐患者其多導睡眠圖特征、匹茲堡睡眠質量指數量表評分及血清5-羥色胺、褪黑素均與常人存在差異，基于此開展肝不藏魂型不寐相關臨床及基礎研究具有一定科學性[13-15]。

藥物使用頻次分析顯示，張教授治療肝不藏魂型不寐的305首處方共涉及中藥136味，頻次前10位中藥依次為炙甘草、醋北柴胡、陳皮、白芍、當歸、茯苓、麩炒白術、法半夏、煅牡蠣、黃連，出現頻次均大于220；使用頻次＞100的藥物有22味，以疏肝解郁、潛鎮肝魂、補養氣血、養心安神、健脾化痰之品為主，藥物使用較為集中，說明張教授治療肝不藏魂型不寐有相對固定的臨床思路及用藥選擇。

從性味歸經看，藥性以寒、溫、平為主，藥味以苦、辛、甘味最多，歸經多入脾經、肝經、肺經、心經。張教授認為，肝不藏魂型不寐的核心病位在肝，與脾、肺、心相關，故在遣方用藥方面多用歸肝經、脾經、肺經及心經藥物。甘味藥可補虛和中，故以甘味補益心脾肺三臟；辛味藥具有向上、發散特性，故以辛味疏肝理氣；苦味藥可清泄燥濕，故以苦味清降心肝之火。從藥效分類上看，功效類別以理氣類、補虛類、清熱類、安神類為主。綜上可知，張教授治療肝不藏魂型不寐以肝為本，兼顧脾、肺、心，理氣與補虛并用，清熱與安神同施，體現出善于補瀉同施、虛實兼顧辨證思想及注重脾胃為后天之本的用藥特點。

通過高頻藥物組合及關聯規則分析發現，“醋北柴胡-當歸”以272次排在首位，其中醋北柴胡有行氣疏肝之功，當歸有養血柔肝之效，兩者合用可疏肝解郁，使肝調達、疏泄，以祛邪散郁、疏肝而不傷正；“醋北柴胡-炙甘草”以269次排名其次，其中醋北柴胡具升發、順肝之性，炙甘草味甘、補脾之氣、緩肝之急，兩藥合用，使脾氣充、胃氣和、肝氣調、氣滯消、郁熱散、肝魂安；“醋北柴胡-茯苓”以263次排名第3位，醋北柴胡疏肝解郁、升舉陽氣，茯苓利水滲濕、健脾寧心，兩者合用，使肝氣調達、脾氣充盛，濕邪自去，肝魂得安。網絡拓撲圖分析并展示了張教授治療肝不藏魂型不寐的核心藥物為醋北柴胡、當歸、赤芍、白芍、茯苓、麩炒白術、法半夏、煅牡蠣、郁金、黃連、陳皮、炙甘草。該結果與張教授依據多年臨床經驗總結出的肝不藏魂型不寐經驗方“養肝安魂湯”具有高度相似性，諸藥合用使肝郁得解、血虛得養、脾虛得補，共奏疏肝解郁、養血健脾之效，全方肝脾同調，綜合考慮肝不藏魂型不寐核心病因病機——肝魂不入于舍，具有調和氣血、補瀉同施、虛實兼顧之功。

通過對高頻藥物的聚類分析，提取4對核心藥物組合：①醋北柴胡、炙甘草、白芍、麩炒白術、當歸、陳皮；②炙甘草、醋北柴胡、陳皮、白芍、茯苓、當歸；③炙甘草、醋北柴胡、當歸、陳皮、茯苓、白芍；④醋北柴胡、炙甘草、當歸、茯苓、白芍、陳皮。以上4組核心藥物組合均涉及理氣藥、補虛藥，切合肝不藏魂型不寐為肝陰不足，或肝血內虛，或肝陽亢盛，或肝氣橫逆，或肝火旺盛，或肝經瘀血擾動肝魂，致肝魂不安于舍的核心病機[12]。通過對高頻藥物行因子分析，從眾多方藥提取出10類高頻藥物公因子，可見，理氣藥、補虛藥、清熱藥、安神藥是治療肝不藏魂型不寐遣方用藥的關鍵，并常配伍化濕藥、消食藥及活血化瘀藥。

本研究基于中醫傳承計算平臺3.0深入挖掘并客觀分析張星平教授治療肝不藏魂型不寐的處方用藥規律，發現張教授治療肝不藏魂型不寐主要從肝、脾、肺、心四臟入手，治療上補瀉同施、虛實兼顧，以疏肝解郁、安魂為主，健脾安意、安肺定魄、寧心安神為輔，經數據挖掘提取的核心藥物與張教授治療肝不藏魂型不寐經驗方“養肝安魂湯”高度吻合，說明中醫傳承計算平臺研究老中醫藥學術經驗科學有效，也明確了張教授總結出的肝不藏魂型不寐經驗方養肝安魂湯的臨床科學依據，可為進一步提高中醫治療不寐的效果提供一定借鑒。