基于情志致病理論探討心理應激對斑禿的作用機制的研究進展

田彩蝶 劉青武 楊頂權 李 雙 段欣欣

中日友好醫院皮膚科，北京 100029

斑禿（alopecia areata，AA）是一種常見的炎癥性非瘢痕性脫發，表現為頭部突然出現邊界清晰的斑塊狀脫發，單發或多發，重則累及全頭皮或全身毛發[1]。國外研究顯示該病的人群終生發病率為2%，可涵蓋所有年齡、性別和種族[2-3]，我國AA 的患病率約為0.27%[4]。AA 的病理機制尚不明確，近年來不少學者認為遺傳、免疫、氧化應激、微生物、心理應激等因素對該病均有影響[5]。Liu 等[6]認為不少AA 患者發病或復發前存在心理應激事件。AA 屬于損容性疾病，給患者帶來心理負擔，最常發生的精神障礙包括抑郁、焦慮和創傷后應激障礙等，這類不良情緒與疾病互相影響，互為因果，形成了惡性循環。

中醫認為該病多由肝腎不足、氣血虧虛、氣滯血瘀、風邪等導致毛發失養而脫落[7]，但不少現代醫家認為情志異常與AA 密切相關[8-9]。隨著生活節奏的加快和壓力的增大，七情內傷、氣血失調已經成為AA 的主要因素。中醫情志致病理論與心理應激在很多方面具有共通和相似之處，故本文以中醫情志致病理論為切入點，探討心理應激如何影響AA 的發生發展，為臨床上調節情緒和心理干預防治斑禿及改善預后提供證據支持。

1 中醫情志致病理論與心理應激

《素問·舉痛論》曰：“百病生于氣也。”奠定了情志致病的理論基礎。其中《素問·陰陽應象大論》云：“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐。”《靈樞·本神》指出：“肝氣虛則恐，實則怒……心氣虛則悲，實則笑不休。”可見情志活動與五臟精氣關系密切，情志活動的正常賴于五臟精氣充盛及功能協調；而當情志活動過度時，容易引起臟腑功能失調，氣血津液運行失衡，變生氣滯、痰濕、血瘀等病理產物，作用于機體而發病。現代醫學中的心理應激是指機體通過認識、評價而察覺到應激原的威脅時引起的心理、生理機制改變的過程[10]。若機體需要較大的努力對應激原進行適應性反應，或適應能力不足以應對，或長時期處于應激狀態，則會導致機體生理和心理平衡失調，從而導致各種疾病的產生。

中醫學雖無心理應激的概念，但在數千年臨證實踐中逐漸形成的七情學說、情志致病等理論與現代醫學的心理應激在理論框架和發病失衡方面具有共通之處[11]，兩者都認為情志致病主要影響到機體的重要控制系統，即“氣機”與“神經-內分泌系統”，這一控制系統的失調將影響人體的其他系統而產生軀體疾病，同時也會導致心理疾患。此外，兩者都認為人體對外界刺激的反應是個體在社會生活中保持身心健康不可或缺的內容，只有在過激、過久的情況下才會導致疾病的發生。

2 心理應激影響AA 的機制

2.1 神經-內分泌-免疫網絡紊亂

現在越來越多的研究將心理應激與神經、內分泌和免疫系統之間的失衡聯系起來，研究表明心理應激可誘發或加重幾種常見皮膚病，尤其是免疫性皮膚病，如特應性皮炎、銀屑病、脂溢性濕疹、結節性癢疹、扁平苔蘚、慢性蕁麻疹、AA 和皮膚瘙癢等[12]，這促使人們考慮神經內分泌因素對AA 的潛在影響。而毛囊作為一種復雜的皮膚附屬器官，具有獨特的神經內分泌和免疫環境，兩者協調作用于生長期毛囊，使其維持免疫豁免狀態，避免毛囊和毛干受到自身免疫系統的攻擊。目前人們普遍認為AA 的發病機制是T 淋巴細胞介導，以毛囊為靶器官的免疫豁免特權喪失。神經精神因素可能通過破壞毛囊免疫赦免狀態參與AA的發生發展[13]。慢性心理應激導致下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamo-pituitary-adrenal axis，HPA）軸的過度活化，使促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）和促腎上腺皮質激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）分泌增加，誘導糖皮質激素的表達與釋放，而糖皮質激素對免疫效應細胞發揮強大抑制作用；也會引起交感腎上腺素-髓質軸（sympatho-adreno-medullary axis，SNS）興奮，導致兒茶酚胺、腎上腺素、去甲腎上腺素等物質的釋放，對免疫效應細胞和免疫調節細胞產生影響[14]。AA 小鼠應激模型顯示，毛囊周圍的神經生長因子（nerve growth factor，NGF）、P 物質和肥大細胞表達升高，提示應激對毛發生長可能具有抑制作用，使得毛囊生長周期提前進入退行期[15]。在小鼠和人類中，毛發周期調節的神經介質如CRH 和ACTH 是有效的肥大細胞促泌劑[16-17]。而肥大細胞與毛囊免疫系統密切相關，肥大細胞在小鼠和人毛囊神經免疫中起著“神經源性炎癥的開關”的作用[18]。在AA 患者的皮損皮膚活檢中，毛囊周圍肥大細胞和P 物質顯著增加，而P 物質會導致肥大細胞脫顆粒和毛囊退行性改變，且引起CD8+T 細胞數量的增加。在心理應激狀態下，上述神經遞質和激素過度分泌和相互作用，最終使CD8+T 細胞增殖，細胞毒性增加，自然殺傷細胞數量減少，T 細胞和單核細胞活性降低，細胞免疫功能低下[19]，影響頭皮毛囊的屏障功能，以黑素濃集激素-I 為基礎的毛囊免疫豁免狀態被破壞，產生局部免疫反應，誘導生長期毛囊提前進入退行期，最終造成AA 的發生[15]。最近一個重要的發現[12]是毛囊本身存在功能性HPA 軸，心理應激可能通過影響毛囊的神經內分泌系統和免疫系統，最終誘發AA，但目前這一領域的研究仍較欠缺，需要更多的臨床和實驗研究進一步證實。

2.2 氧化應激與炎癥反應

氧化應激目前公認的是眾多皮膚病的重要發病機制之一，這不僅可以影響到皮膚全層，還可以影響毛囊正常的生長發育。有研究證實，氧化應激與AA的發生發展相關[20]。Acharya 等[21]對18 篇氧化應激和AA 關系的文獻報道進行系統評價和薈萃分析，結果提示AA 患者氧化平衡受損，血清丙二醛、一氧化氮和總氧化能力水平升高，血清超氧化物歧化酶、對氧磷酶、谷胱甘肽過氧化物酶和總抗氧化能力水平降低，氧化應激與AA 的嚴重程度也有關。而心理應激可以導致身體多器官發生氧化應激，劉楠等[22]證實了氧化應激有可能是心理應激對毛囊周期產生影響的一條重要途徑。研究表明[23]，在慢性應激狀態下，大鼠血清白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α、γ 干擾素（interferon-γ，IFN-γ）水平上升。而IFN-γ、IL-1 和IL-6 也被稱為氧化應激觸發器，一項橫斷面研究顯示[24]，AA 患者血清中IFN-γ、IL-1β 和IL-6 水平均有不同程度的升高。氧化應激可能在促進和放大AA 炎癥過程中發揮重要作用，而這些促炎性細胞因子可造成毛囊球部的炎癥浸潤，影響毛囊周期的信號傳導通道，使毛囊同期、快速進入退行期，從而誘導AA。因此，心理應激可能通過氧化應激反應使促炎性細胞因子水平升高，誘發炎癥反應，影響毛囊正常的生長周期，最終誘發AA 的發生發展，但需要更多研究進一步證實。

2.3 頭皮微循環障礙

毛囊經歷了生長期、退行期和靜止期多個周期的交替變化，毛發的健康生長發育有賴于毛囊和頭皮組織充足的血液供應，其周圍血供和衰老與頭發生長周期密切相關[25]。有專家提出毛囊血供不足可能是AA發生發展的因素之一[26]，并認為血管內皮生長因子可能參與了AA 的發病機制。也有研究證實[27]，相比正常人群，AA 患者存在不同程度的血液流變學異常，其發病原因可能與頭皮微循環障礙有關。因此，頭皮微循環障礙與AA 的關系也日益受到重視。血管內皮素和一氧化氮是共同作用于血管張力的活性物質，而心理應激會導致血液中內皮素濃度增加，一氧化氮濃度減少，損傷血管內皮結構與功能，影響血供[28]。心理應激也會引起交感神經興奮，毛細血管持續性收縮，加劇局部頭皮血液循環障礙。因此心理應激可能會引起頭皮微循環障礙，從而影響AA 的發生和發展。

3 中醫情志理論與斑禿

《素問·陰陽應象大論》曰：“怒傷肝，喜傷心，思傷脾，憂傷肺，恐傷腎。”七情內傷，臟腑功能失調，氣血生成、運化、輸布受阻，無法上營于腦，發失所養以致AA。故對斑禿的治療當以情志調節為主，找到情志應激的源頭，以情治情，情志相勝，同時配合臟腑調理，身心同治。和靖等[8]認為情志調節是治療AA 的根本。有學者提出[29-30]，AA 病機多以肝失疏泄、肝氣郁滯為主，善從肝論治，同時重視患者心理疏導，令其保持心情愉悅。《素問·湯液醪醴論》云：“精神不進，志意不治，故病不可愈。”在AA 的臨床診治中，應以調暢氣機為大法，同時詳細詢問病史，掌握患者心理狀況，針對不同的情志異常進行相應的心理干預，個體化診治，提高效果。

4 心理干預對AA 治療臨床應用

隨著社會經濟發展，我國心身疾病發病率明顯升高，越來越多的學者認識到心理干預對AA 治療的重要性。Hussain 等[31]發現大約1/3 的AA 患者愿意接受相關的心理輔導，特別是對于病程較長、年輕的女性患者，意愿更為強烈。有學者認為[32]通過對AA 患者進行認知-行為療法、音樂療法、家庭療法等措施進行心理干預具有重要意義。一項橫斷面研究表明[33]：通過反思、正念和冥想等方法來進行心理復原力培訓，可以減輕AA 的心理負擔。故在對AA 的臨床診治中除了進行藥物和物理治療外，綜合參考多種心理干預，制訂個體化治療方案，生理和心理雙管齊下，達到標本兼治的效果。

5 小結

AA 是皮膚科常見的疑難雜癥，對個體的形象、自信心和生活質量具有重要影響，日益成為皮膚科的研究熱點和難點。AA 生理病理機制目前尚不明確，心理應激已被證實與神經-內分泌-免疫網絡紊亂、氧化應激和炎癥反應、頭皮微循環等密切相關，是AA 發生發展的重要危險因素。中醫藥診治AA 具有潛在優勢，七情內傷，引起臟腑氣機紊亂，影響精血化生，使精血虧虛，發失所養而致發落是情志相關的AA 重要的病因病機。因此，在中醫情志致病理論的指導下，進一步研究心理應激對AA 的發病機制，為AA 的身心同治提供理論基礎，對提高AA 的療效和縮短病程具有重要現實意義。