T2DM伴骨質疏松Cys-C、25(OH)D3、BGP變化及臨床意義

吳聰 陳素芳 董捷 韋曉雯

鄭州大學第一附屬醫院,河南 鄭州 450003

糖尿病(diabetes mellitus,DM)屬于全身代謝性內分泌疾病,2型糖尿病(T2DM)是其常見類型[1]。骨質疏松是T2DM常見并發癥,T2DM伴骨質疏松發病率可達20 %以上,其致殘率高于單純骨質疏松患者[2]。骨密度檢測難以準確預測T2DM伴骨質疏松患者骨折發生風險,而常規骨代謝指標診斷效能較低[3]。因而探尋預測T2DM伴骨質疏松患者發生骨折的指標有助于改善患者預后。胱抑素C(Cys-C)屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑,可參與腎功能損傷過程,而早期腎功能損傷可增加髖骨骨折風險[4]。25羥維生素D3[25(OH)D3]是維生素D代謝產物,可影響局部骨質代謝,引起骨密度、骨質微結構異常,促進骨質疏松發生發展[5]。骨鈣素(BGP)是一種由成骨細胞合成的非膠原蛋白,可作為骨轉換標志物,其水平變化與骨代謝紊亂有關[6]。目前Cys-C、25(OH)D3、BGP在老年T2DM伴骨質疏松患者中的應用價值尚未完全闡明,本研究通過檢測老年T2DM伴骨質疏松患者血清Cys-C、25(OH)D3、BGP水平,分析其水平變化值對骨質疏松性骨折的預測價值,為臨床防治老年T2DM伴骨質疏松及改善患者預后提供參考。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2020年2月至2022年5月本院88例老年T2DM伴骨質疏松患者作為研究組,另選同期、同年齡段88例老年T2DM骨量減少患者作為對照A組,88例老年T2DM骨量正常患者作為對照B組。各組一般資料比較差異無統計學意義,具有可比性(P>0.05),見表1。本研究經本院倫理委員會批準。納入標準:符合T2DM診斷標準[7];符合骨質疏松診斷標準[8];符合骨量減少、骨量正常診斷標準[9];年齡≥60歲;服用降糖藥物控制血糖,且未應用胰島素;患者及家屬知情同意且簽署知情同意書。排除標準:糖尿病急性并發癥;伴有消化系統、泌尿系統等器質性疾病;合并惡性腫瘤;創傷性骨折者;近期服用鈣劑、皮質類固醇激素等藥物影響骨代謝者;視聽、肢體障礙者;長期臥床者;繼發性骨質疏松。

表1 一般資料

1.2 方法

1.2.1治療方法:研究組均行常規對癥治療,常規控制血糖,同時予以骨化三醇(青島正大制藥有限公司,國藥準字H20143141,規格:0.5 μg)0.25 μg/d、碳酸鈣D3(江蘇萬高藥業股份有限公司,國藥準字H20183238,規格:500 mg)500 mg/d,連續治療6個月。治療結束后依據是否發生骨質疏松性骨折分為發生者、未發生者。采用DiscoveryWi型雙X線骨密度儀(購自美國 Hologic公司)檢測骨礦物質密度(BMD),由軟件計算T值,T值≤-2.5視為發生骨質疏松性骨折,否則視為未發生[10]。

1.2.2收集臨床資料:收集所有研究對象臨床資料,統一錄入計算機進行集中分析。分別采集入組時患者空腹靜脈血3 mL,采用日立7660全自動生化檢測儀(上海寰熙醫療器械公司)檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.2.3檢測血清Cys-C、25(OH)D3、BGP水平:采集對照A組、對照B組、研究組患者入組時空腹靜脈血5 mL,另采集研究組治療前、治療1個月、3個月、6個月后空腹靜脈血5 mL,3 500 r/min離心10 min,取上清液置于-80 ℃保存待檢。采用AU5800全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測血清Cys-C水平。采用ELISA法檢測血清25(OH)D3水平,上海朗頓生物科技有限公司提供檢測試劑盒。采用放射免疫法檢測血清BGP水平,上海軒澤康生物公司提供檢測試劑盒。

1.3 觀察指標

①比較各組(入組時)血清Cys-C、25(OH)D3、BGP水平、實驗室指標及BMD,并分析研究組血清各指標水平與血糖指標、血脂指標、BMD的相關性。②觀察發生與未發生骨質疏松性骨折患者治療前及治療1個月、3個月、6個月后血清各指標水平及變化值,并分析治療6個月后血清各指標變化值對骨質疏松性骨折的影響。③對比分析治療1個月、3個月后血清各指標變化值對老年T2DM伴骨質疏松發生骨質疏松性骨折的預測價值。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 3組實驗室指標及BMD比較

3組HbA1c、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比較差異無統計學意義(P>0.05);研究組血清Cys-C水平較對照A組、對照B組高,25(OH)D3、BGP水平、BMD較對照A組、對照B組低,對照A組血清Cys-C水平較對照B組高,25(OH)D3、BGP水平、BMD較對照B組低(P<0.05)。見表2。

表2 3組實驗室指標及BMD對比

2.2 血清Cys-C、25(OH)D3、BGP水平與血糖指標、血脂指標、BMD的相關性

相關性分析顯示,研究組血清Cys-C、25(OH)D3、BGP水平與HbA1c、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C水平無明顯相關性(P>0.05),Cys-C水平與BMD呈負相關,25(OH)D3、BGP水平與BMD呈正相關(P<0.05)。見表3。

表3 血清Cys-C、25(OH)D3、BGP水平與血糖指標、血脂指標、BMD的相關性

2.3 發生與未發生骨質疏松性骨折患者血清Cys-C、25(OH)D3、BGP水平及變化值

研究組88例老年T2DM伴骨質疏松患者中,共有37例發生骨質疏松性骨折,51例未發生骨質疏松性骨折。重復測量方差分析:組間比較,發生骨質疏松性骨折患者治療前、治療1個月、3個月、6個月后血清Cys-C水平均較未發生骨質疏松性骨折患者高,25(OH)D3、BGP水平均較未發生骨質疏松性骨折患者低(P<0.05);組內比較,發生與未發生骨質疏松性骨折患者治療前、治療1個月、3個月、6個月后血清Cys-C水平均呈降低趨勢,25(OH)D3、BGP水平呈升高趨勢(P<0.05);組間-時間點交互作用比較,差異有統計學意義(P<0.05),見表4。發生骨質疏松性骨折患者治療前、治療1個月、3個月、6個月后血清Cys-C、25(OH)D3、BGP變化值均較未發生骨質疏松性骨折患者低(P<0.05),見表5。

表4 發生與未發生骨質疏松性骨折患者血清Cys-C、25(OH)D3、BGP水平對比

表5 發生與未發生骨質疏松性骨折患者血清Cys-C、25(OH)D3、BGP變化值對比

2.4 血清Cys-C、25(OH)D3、BGP變化值對骨質疏松性骨折的影響

以研究組血清Cys-C、25(OH)D3、BGP治療6個月后與治療前差值的絕對值Cys-C△3、25(OH)D3△3、BGP△3平均值(0.20 mg/L、4.56 ng/mL、1.40 ng/mL)為界,分為低變化(<平均值)、高變化(≥平均值)(P<0.05),通過相對危險度(RR)分析發現,Cys-C△3、25(OH)D3△3、BGP△3低變化均會導致骨質疏松性骨折發生風險增加(P<0.05)。見表6。

表6 血清Cys-C、25(OH)D3、BGP變化值對骨質疏松性骨折的影響

2.5 血清Cys-C、25(OH)D3、BGP變化值預測骨質疏松性骨折的價值

以發生骨質疏松性骨折患者為陽性樣本,未發生骨質疏松性骨折患者為陰性樣本,繪制治療1個月、3個月后血清Cys-C、25(OH)D3、BGP變化值預測骨質疏松性骨折的ROC曲線,結果顯示Cys-C△1、25(OH)D3△1、BGP△1單獨預測的AUC分別為0.733、0.755、0.776,Cys-C△2、25(OH)D3△2、BGP△2單獨預測的AUC分別為0.825、0.763、0.831,Cys-C△2、25(OH)D3△2、BGP△2聯合預測的AUC大于Cys-C△1、25(OH)D3△1、BGP△1聯合預測的AUC(Z=2.014,P=0.039)。見表7。

圖1 血清Cys-C、25(OH)D3、BGP變化值預測骨質疏松性骨折的價值ROC曲線

表7 血清Cys-C、25(OH)D3、BGP變化值預測骨質疏松性骨折的價值

3 討論

T2DM伴骨質疏松發病機制可能與高血糖、低胰島素水平、糖基化終末產物、微血管病變、腎功能衰竭、胰島素樣生長因子-1、炎性反應有關[11-12]。

Cys-C與同型半胱氨酸(Hcy)代謝過程密切相關,可增高Hcy水平,Hcy可增強氧化應激反應,改變血管擴張能力,增加血管血流阻力,減少骨血流量,并可降低成骨細胞活性,抑制破骨細胞凋亡,促進骨質流失,進而導致骨質疏松[13-14]。本研究結果顯示,研究組血清Cys-C水平高于對照A組、對照B組,且對照A組高于對照B組,提示Cys-C水平升高可能參與老年T2DM患者骨質疏松發生發展過程。Cys-C可影響骨吸收活性,抑制膠原交聯,促使單核巨噬細胞分化為破骨細胞,破壞骨骼穩態環境,影響骨轉化過程,進而影響BMD[15];Cys-C可調節Hcy表達水平,Hcy與細胞外基質中膠原蛋白結合,影響骨膠原網狀結構形成,減低骨強度,增加骨折發生風險[16]。本研究結果顯示,Cys-C與BMD呈負相關,這與穆玉晶等[17]研究結果相似,提示BMD降低可能與T2DM伴骨質疏松患者腎臟損傷程度有關。同時本研究發現發生骨質疏松性骨折患者治療前、治療后血清Cys-C水平高于未發生者,治療前后血清Cys-C水平變化值低于未發生者,進一步證實其變化值降低可增加骨質疏松性骨折發生風險。研究表明監測T2DM人群血清Cys-C水平有助于篩查骨質疏松[18]。本研究發現以Cys-C△2>0.14 mg/L作為判斷標準時AUC為0.825,表明治療3個月后Cys-C水平變化值對骨質疏松性骨折具有較高預測價值,但對于該部分患者是否需要干預還需進一步研究。

25(OH)D3可促進鈣鹽沉積、骨小梁再生,其水平降低可促使骨質中硫酸鹽、碳酸鹽沉積減少,誘發骨質流失[19]。T2DM患者腎功能損傷后可減少維生素D含量,25(OH)D3缺乏可影響人體內鈣轉運,促使腸鈣吸收減少,并可激活成骨細胞,加之炎性反應刺激,可增加骨折發生風險[20]。本研究結果顯示,研究組血清25(OH)D3水平低于對照A組、對照B組,且對照A組低于對照B組,這與岳斌等[21]研究結果相似。25(OH)D3對骨質疏松具有一定預測價值[22-23]。本研究結果顯示發生骨質疏松性骨折患者治療前后血清25(OH)D3變化值低于未發生者,并可增加骨質疏松性骨折發生風險,表明25(OH)D3水平變化與骨質疏松性骨折具有相關性。本研究發現治療3個月后血清25(OH)D3水平變化值預測骨質疏松性骨折的AUC為0.763,提示25(OH)D3水平變化對骨折發生風險具有一定預測效能。

BGP可反映骨細胞活性、骨轉換過程,并可激活破骨細胞,維持骨正常礦化速率,抑制軟骨礦化,其水平升高表明骨功能增強[24-25]。本研究中,研究組血清BGP水平低于對照A組、對照B組,且對照A組低于對照B組,提示老年T2DM伴骨質疏松患者骨合成減少,骨吸收增多。可能是因為T2DM患者中胰島素抵抗持續存在,減弱其對成骨細胞的刺激作用,增加骨細胞中氨基酸含量,減少骨膠原合成、成骨細胞數量,促使骨基質成熟,降低其轉換速率,致使骨質疏松發生[26]。本研究發現BGP水平與BMD呈正相關,這與既往研究報道結果相似[27],BGP變化值降低可增加骨質疏松性骨折發生風險,表明BGP水平升高表明骨質流失速度增快,可能參與骨折發生過程。研究報道指出BGP可反映老年T2DM患者骨質疏松程度,并可用于評估骨質疏松治療效果[28]。本研究結果顯示治療1個月、3個月后BGP變化值預測骨質疏松性骨折的AUC分別為0.776、0.831,表明血清BGP水平變化對預測骨質疏松性骨折具有一定價值。同時本研究發現治療1個月、3個月后血清各指標變化值聯合預測骨質疏松性骨折的AUC分別為0.884、0.927,提示血清各指標聯合預測骨質疏松性骨折具有更高預測效能,其原因可能為各個指標用于預測骨折發生具有一定互補性,存在一定內在聯系。

綜上所述,老年T2DM伴骨質疏松患者血清Cys-C水平升高,25(OH)D3、BGP水平降低,治療前后血清各指標水平變化值降低可增加骨質疏松性骨折發生風險,各指標變化值聯合預測骨質疏松性骨折具有一定臨床價值。但本研究病例數過少、觀察周期過短、觀察指標未涉及骨折相關指標,下一步將擴大樣本量深入探究。