尿石素在精神疾病中的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用及應(yīng)用前景

黃正元 趙麗蓉 張珂璇 王高華 周本宏，

武漢大學人民醫(yī)院 1精神衛(wèi)生中心，2藥學部 （武漢 430060）；3武漢大學藥學院 （武漢 430062）

精神類疾病是復(fù)雜的疾病，與遺傳、神經(jīng)發(fā)育、感染等因素有關(guān)，同時還受到社會和心理環(huán)境因素的影響，是生物-心理-社會共同作用的結(jié)果［1］。精神疾病的有效治療藥物非常有限，在新藥的開發(fā)上暫無大的突破，因此，開發(fā)有效預(yù)防和治療精神疾病的藥物尤為迫切［2］。鞣花酸是廣泛分布于石榴、草莓及胡桃等水果或堅果中的天然多酚類化合物，其在自然界中主要以縮合形式的鞣花單寧存在，而鞣花單寧和鞣花酸的生物利用度極低，部分未被吸收的鞣花酸則在哺乳動物胃腸道菌群的作用下代謝成更易吸收的尿石素類物質(zhì)［3］。研究發(fā)現(xiàn)，尿石素類物質(zhì)是鞣花單寧和鞣花酸在體內(nèi)發(fā)揮生物活性的物質(zhì)基礎(chǔ)［4］。近年來，有關(guān)尿石素生物活性、體內(nèi)代謝過程與組織分布以及神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用機制吸引了許多研究者的關(guān)注，并在神經(jīng)系統(tǒng)保護作用方面的研究取得了一定的進展，已經(jīng)證實尿石素可以通過血腦屏障在多種神經(jīng)疾病中具有抗氧化、抗炎和抗凋亡的潛力發(fā)揮有效的神經(jīng)調(diào)節(jié)活性［5］。目前，尿石素應(yīng)用于精神疾病的研究尚未見相關(guān)報道，關(guān)于尿石素在精神疾病中的神經(jīng)保護作用知之甚少。

盡管目前的研究仍處于初級階段，但尿石素作為一種天然的生物活性物質(zhì)，發(fā)揮著強大的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，對于改善精神疾病患者的癥狀和促進康復(fù)可能具有潛在的臨床應(yīng)用前景，有潛力成為精神疾病預(yù)防和治療的新型策略之一。因此，本文對尿石素的結(jié)構(gòu)分類以及尿石素的生物活性及在精神疾病中的可能調(diào)節(jié)機制進行總結(jié)，以期為尿石素在精神疾病中的進一步的研究和臨床藥物開發(fā)及靶點應(yīng)用提供新思路。

1 尿石素的結(jié)構(gòu)和分類

天然尿石素在自然界中并不常見，但作為鞣花單寧或鞣花酸的代謝產(chǎn)物卻廣泛分布于哺乳動物的尿液、糞便和膽汁中［6］。GARCíA 教授采用腸道微生物體外代謝實驗技術(shù)首次證實尿石素是由鞣花單寧和鞣花酸的代謝產(chǎn)物，鞣花酸在腸道菌群內(nèi)酯酶作用下失去一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，然后從不同位置連續(xù)失去多個酚羥基之后逐漸形成至今已發(fā)現(xiàn)的尿石素A、B、C 等10 余種代謝產(chǎn)物。鞣花酸失掉內(nèi)酯環(huán)后首先得到尿石素M-5，然后在不同位置脫羥基后生成尿石素D、尿石素E 和尿石素M-6 等幾種四羥基尿石素異構(gòu)體，隨后的修飾導致四羥基尿石素失掉一個羥基后得到尿石素C、尿石素M-7 等三羥基尿石素，再失掉一個羥基得到尿石素A（Urolithin A，UA）及其異構(gòu)體，最后在結(jié)腸微生物的作用下得到單羥基的尿石素B（Urolithin B，UB）［7］。鞣花單寧和鞣花酸的腸道微生物代謝途徑，見圖1。

圖1 鞣花單寧和鞣花酸的腸道微生物代謝途徑［7］Fig.1 illustrates the metabolic pathways of tannins and gallic acid by gut microbiota

2 尿石素的生物活性及在精神疾病中的可能調(diào)節(jié)機制

近年來，尿石素豐富的生物活性引起了廣泛關(guān)注，主要集中在其抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡、調(diào)節(jié)腸道菌群以及調(diào)節(jié)線粒體自噬功能上，并已驗證尿石素在神經(jīng)精神疾病中具有有效的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用［8-9］。

2.1 抗神經(jīng)炎性損傷 神經(jīng)炎性損傷主要是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由多種病理損傷。研究發(fā)現(xiàn)，UA 和UB 可降低由脂多糖誘導后小膠質(zhì)細胞的一氧化氮水平，通過抑制絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI-3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）信號通路的激活來抑制促炎因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的表達，發(fā)揮抗神經(jīng)炎性損傷作用［10］。此外，UA 可以調(diào)節(jié)腸道變形菌的分布和重塑來調(diào)節(jié)炎性因子白細胞介素-10、白細胞介素-17 的平衡和轉(zhuǎn)化生長因子-β 的的釋放，在神經(jīng)細胞炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用［11］。研究［12］發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)炎性損傷與抑郁癥密切相關(guān)，抑郁癥的患者血清中IL-1β、IL-6 和TNF-α 等表達增高，在尸檢報告中這些促炎癥因子同樣表現(xiàn)出高水平表達。同樣，精神分裂癥患者腦脊液中促炎癥因子水平明顯升高，而這一過程依賴于小膠質(zhì)細胞的活化［13-14］。研究發(fā)現(xiàn)，UA 可通過降低IL-6 和TNF-α 濃度，抑制人類神經(jīng)母細胞瘤細胞和BV2 小鼠小膠質(zhì)細胞的神經(jīng)炎癥，通過防止神經(jīng)炎癥途徑來增強神經(jīng)元細胞活力，從而防止小膠質(zhì)細胞的過度活化。還有研究發(fā)現(xiàn)，UA 可以通過激活A(yù)hR-Nrf2 依賴途徑來改善TNF-α 和IL-6 的生物合成，上調(diào)緊密連接蛋白的表達，預(yù)防炎癥的發(fā)生［15］。另外，UA 還可減少表現(xiàn)出阿爾茨海默病病理生理學的APP/PS1 轉(zhuǎn)基因雌性小鼠的神經(jīng)炎癥，防止學習和記憶缺陷，并減輕斑塊產(chǎn)生和Aβ 水平和反應(yīng)性膠質(zhì)增生［16］。由此可見，小膠質(zhì)細胞本身就是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對抗外來損傷和病原體的重要防線，中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度的炎癥反應(yīng)能激活小膠質(zhì)細胞從而導致促進促炎細胞因子和神經(jīng)毒性因子的釋放，進而引發(fā)神經(jīng)炎癥。而尿石素類化合物，可以抑制小膠質(zhì)細胞促進促炎細胞因子和增加抑炎因子的分泌，緩解因炎癥帶來的神經(jīng)損傷，具有潛在的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用和應(yīng)用前景，可為精神疾病炎性損傷的預(yù)防和治療提供新思路。

2.2 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激失衡是生物體內(nèi)氧化與還原反應(yīng)作用失衡的一種狀態(tài)，這種狀態(tài)使線粒體功能出現(xiàn)障礙，產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），ROS 可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘導神經(jīng)元變性死亡，從而影響神經(jīng)細胞間的信息傳遞和修復(fù)功能，加劇學習和記憶的缺陷［17］。研究［18］發(fā)現(xiàn)，UA 能提高氧化應(yīng)激下小鼠腦神經(jīng)瘤（mouse brain tumor cells； neuro-2a，Neuro-2a）細胞的過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性，清除Neuro-2a 細胞中產(chǎn)生過量的ROS，保護神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激損傷。氧化應(yīng)激在抑郁癥的發(fā)病過程中起著重要作用，它導致血腦屏障通透性增加、神經(jīng)組織損傷以及神經(jīng)可塑性下降，進而導致認知功能障礙［19］。在一項患有與年齡相關(guān)記憶問題的老年受試者中，連續(xù)4 周飲用8 盎司石榴汁的個體表現(xiàn)出血漿中UA 代謝物水平和視覺記憶的顯著改善［20］。研究［21］還發(fā)現(xiàn)，UA 通過調(diào)節(jié)核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）蛋白的核轉(zhuǎn)位，從而抑制氧化應(yīng)激并給予小鼠腦神經(jīng)瘤細胞神經(jīng)保護作用。同樣，精神分裂癥患者早期同型半胱氨酸水平升高與認知障礙呈正相關(guān)［22］，這說明氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙可能是精神分裂癥的早期信號。研究發(fā)現(xiàn)，在D-半乳糖處理的衰老小鼠中，UB 阻止了ROS 促進的腸道免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)NADPH 氧化酶亞單位和血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）表達抑制活性氧生成，顯示出抗氧化作用［23］。氧化還原狀態(tài)的改變是由自由基生成和抗氧化劑防御機制之間的不平衡引起的，在精神疾病患者中這種不平衡加速了神經(jīng)元變性和凋亡的生理功能。因此，保護神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激損傷是治療精神疾病的一種有效手段，而鞣花單寧的腸道微生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物尿石素類化合物可作為一種有效的抗氧化劑，可減緩ROS 引起的精神疾病神經(jīng)元氧化應(yīng)激反應(yīng)，這可能是其發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)作用的原因之一。

2.3 抗細胞凋亡 細胞凋亡是一個主動的由基因決定的程序性死亡過程，與細胞色素C、p53、TNF-α 等有關(guān)，同時促凋亡蛋白（Bax、Bad、Caspase-3）與抗凋亡蛋白（Bcl-2）之間的平衡在細胞死亡/存活的調(diào)節(jié)中起重要作用［24-25］。慢性應(yīng)激會導致抑郁癥患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）下調(diào)，而BDNF 是發(fā)育成熟的神經(jīng)元功能的調(diào)控因子和神經(jīng)元受損的存活和促進再生的必須因子［26-27］。研究［28］發(fā)現(xiàn)，鞣花酸可能通過調(diào)節(jié)5-羥色胺能系統(tǒng)和BDNF之間的相互作用，引起抗凋亡蛋白Bcl-2 的激活，從而發(fā)揮抗凋亡作用。另外，與蛋白激酶B 磷酸化相關(guān)的Bad 磷酸化在D-半乳糖誘導的衰老小鼠中被UB 顯著上調(diào)，而Bad 可通過的PI3K/Akt 途徑和神經(jīng)元中（c-Jun 氨基末端激酶，c-Jun N-terminal kinase，JNK）介導的死亡途徑之間的信息整合，作為存活和凋亡信號的分子開關(guān)，維持神經(jīng)細胞和組織的穩(wěn)態(tài)［29-30］。同時，精神分裂癥患者存在的腦細胞改變與大腦細胞凋亡的形態(tài)學特征相似，細胞凋亡可能是精神分裂癥發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)之一［31-32］。研究［33］發(fā)現(xiàn)，在D-半乳糖暴露的衰老模型小鼠腦老化過程中，海馬和大腦皮層中TUNEL陽性細胞總數(shù)增加，D-半乳糖促進Caspase-3的激活誘導凋亡途徑，對其使用UB后，發(fā)現(xiàn)TUNEL陽性細胞的數(shù)量下降，Caspase-3 的激活也被抑制，起到神經(jīng)保護作用。還有研究［34］發(fā)現(xiàn)，UB 可明顯阻斷D-半乳糖衰老小鼠腦組織中膠質(zhì)纖維酸性蛋白的激活和表達，減少神經(jīng)細胞的凋亡，起到神經(jīng)保護作用。越來越多的數(shù)據(jù)支持神經(jīng)元細胞凋亡可能是導致精神疾病進展的有利證據(jù)，因此，防止神經(jīng)元細胞凋亡也是治療精神疾病的一種有效手段，尿石素類化合物可靶向作用于凋亡相關(guān)蛋白如細胞色素C、Bad 和Caspase-3 等來抑制細胞凋亡，這可能是尿石素類化合物改善精神疾病神經(jīng)元活性的潛在方法。

2.4 調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道菌群參與宿主代謝、能量調(diào)節(jié)、免疫發(fā)育等各項人體生命活動，在調(diào)節(jié)腸-腦通信中起重要作用，由此，“微生物-腸-腦軸”的概念應(yīng)運而生。近年來，隨著對精神疾病發(fā)病機制和腸道菌群穩(wěn)態(tài)的深入探索，發(fā)現(xiàn)大部分神經(jīng)精神疾病與腸道菌群的組分和結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)之間存在著密切的相關(guān)性，腸道微生物通過微生物-腸-腦軸對宿主的應(yīng)激反應(yīng)、情緒和認知功能產(chǎn)生重要影響，對腦功能、神經(jīng)發(fā)育有重要意義［35］。研究表明，UA 通過上調(diào)重組與合成蛋白（nuclear factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2）依賴性上皮細胞連接蛋白來增強腸上皮細胞的屏障功能，直接調(diào)節(jié)腦活動［36］。另外，UB 可以調(diào)節(jié)腸道菌群組成，削弱衰老小鼠的腸道免疫功能，重塑腸道微生物群落來調(diào)節(jié)腸道微生物平衡，調(diào)節(jié)各種神經(jīng)遞質(zhì)分泌，起到神經(jīng)保護作用［37］。還有研究［38］發(fā)現(xiàn)，UA 還可以抑制p53 介導的腸道微生物的重塑來起到神經(jīng)保護作用。因此，調(diào)節(jié)微生物-腸-腦軸，可作為精神疾病防治的新方法。尿石素可以調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和平衡，增強腸道黏膜的完整性和屏障功能，防止有害物質(zhì)通過腸道黏膜進入血液循環(huán)，防止炎癥反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)的異常激活，維護腸腦軸的正常功能。同時，還可以調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)的活性，促進免疫細胞的平衡和功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放，改善情緒、認知和行為。這些為深入理解腸腦軸的調(diào)控機制，并探索精神疾病的治療策略提供了新的視角。

2.5 調(diào)節(jié)線粒體自噬功能 線粒體自噬是線粒體在受損或應(yīng)激后通過選擇性的靶向清除多余或受損線粒體來維持動態(tài)平衡的過程［39］。當激活有絲分裂的蛋白水平降低時，線粒體選擇性自噬的啟動受到損害，導致功能障礙的線粒體聚集［40］。電鏡下可見抑郁癥表現(xiàn)出線粒體數(shù)目減少和形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，包括腫脹、空泡性變、內(nèi)嵴排列紊亂，甚至溶解消失等［41］。研究［5］發(fā)現(xiàn)，UA 通過SIRT1-PGC-1α 信號通路維持大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞瘤克隆化的細胞株（pheochromocytoma cells，PC12）細胞和多巴胺能神經(jīng)元的線粒體形態(tài)，誘導線粒體生物合成來恢復(fù)線粒體功能發(fā)揮神經(jīng)保護作用。此外，RYU 等［42］發(fā)現(xiàn)UA 能通過激活秀麗隱桿線蟲線粒體自噬功能，減緩神經(jīng)精神性疾病發(fā)生發(fā)展，進而延長其生命周期。研究［5］發(fā)現(xiàn)，線粒體功能障礙是阿爾茨海默病早期中最上游的標志性病理的缺陷，而UA 通過激活自噬和沉默調(diào)節(jié)蛋白1（sirtuin 1，Sirt-1）有效抑制NF-κB 乙酰化和Aβ 產(chǎn)生。另外，在D-半乳糖誘導的衰老小鼠模型中報道了UA 可通過激活Sirt1/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路，誘導海馬自噬來預(yù)防腦相關(guān)認知缺陷［43-44］。由此可見，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中線粒體功能障礙或相關(guān)蛋白缺失后會影響線粒體轉(zhuǎn)運，誘導神經(jīng)元線粒體缺失導致神經(jīng)傳導障礙，而尿石素通過調(diào)節(jié)自噬過程，促進自噬的誘導、平衡自噬通路、保護神經(jīng)元免受損傷，使自噬的活性與途徑的選擇保持適當?shù)钠胶猓@有助于神經(jīng)細胞對特定的損傷或應(yīng)激作出適當?shù)淖允煞磻?yīng)，維持細胞穩(wěn)態(tài)，從而改善神經(jīng)精神疾病的發(fā)展和進程。因此，改善線粒體功能障礙可作為前期干預(yù)精神疾病的重要突破點，這為開發(fā)尿石素在精神疾病中基于自噬調(diào)節(jié)的治療策略提供了新的方向和潛力。

3 展望

隨著“精神藥理學3.0”時代的到來，人們把研究重點放在了精神藥理學機制的研究上［6，45］。尿石素是一類在神經(jīng)系統(tǒng)具有明確生物活性的天然代謝小分子化合物，可通過特有的神經(jīng)調(diào)節(jié)功能發(fā)揮神經(jīng)保護活性，但因其在精神疾病方面的研究仍處于起步階段，可利用的結(jié)論不夠充分，還存在許多亟待解決的問題。首先，在藥理學方面尿石素神經(jīng)相關(guān)活性與其化學基團的關(guān)系尚未有研究，目前對于尿石素的研究僅僅是停留在其生物功能上，其結(jié)構(gòu)生物活性同樣值得深入探究，因此，對尿石素有效的結(jié)構(gòu)成分以及神經(jīng)精神疾病方面的活性潛力進行深入的研究，能為精神疾病的藥理作用機制研究提供新方向。其次，尿石素的生物學活性可在多種疾病模型中發(fā)揮作用，涉及神經(jīng)、腫瘤、血管等多個系統(tǒng)，但其確切的作用靶點和通路的研究甚少，尤其是在神經(jīng)系統(tǒng)中，其進入腦內(nèi)作用的分子靶點及神經(jīng)環(huán)路作用機制不明，仍需大量實驗研究來發(fā)掘。另外，尿石素系列化合物水溶性差的問題需要解決，雖然目前正在開發(fā)一種可生物降解的膠囊納米顆粒來包裹尿石素以增加生物利用度的靶向治療方法，在提高存活率和減輕氧化應(yīng)激方面顯示出有希望的結(jié)果［47］，然而，這些對于尿石素的臨床精神藥理學研究是遠遠不夠的，需要在人體中進一步測試，才能了解轉(zhuǎn)化的意義。ANDREUX 教授首次對UA進行了基于人體的藥物安全研究，在對健康的老年人進行了為期4 周的單劑量或多劑量UA 給藥后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)UA 具有良好的安全性，用500 mg/d和1 000 mg/d 劑量的UA 治療4 周后，老年人的血漿酰基肉堿和骨骼肌線粒體基因表達得到調(diào)節(jié)。這些結(jié)果［48-49］表明，在人類定期口服UA 后，可誘導改善線粒體和細胞健康的分子特征。在后續(xù)的研究中，尿石素的臨床藥理學研究應(yīng)該提上日程，將基礎(chǔ)與臨床結(jié)合起來，綜合評估尿石作為藥物的安全功效，有利于尿石素在精神疾病預(yù)防和治療中的藥物臨床轉(zhuǎn)化及科學利用。值得一提的是，尿石素是一類結(jié)構(gòu)和功能相似的天然活性物質(zhì)，其代謝產(chǎn)物有十余種，但其神經(jīng)調(diào)節(jié)作用研究的重點也是參差不齊，大部分是圍繞在抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡等生物活性展開研究，這樣使得尿石素的生物學功能的研究趨于碎片化，不利于發(fā)現(xiàn)和總結(jié)尿石素的全部活性，綜合來看，尿石素的神經(jīng)調(diào)節(jié)功能并不是某種生物活性單獨在起作用，而是表現(xiàn)出多個活性相互促進共同作用的結(jié)果。然而，尿石素是否還存在其他更好潛在活性和功能可應(yīng)用于精神疾病的神經(jīng)調(diào)節(jié)過程，也是目前需要思考和驗證的課題，進一步的研究仍然是必要的，以深入了解尿石素的作用機制和臨床應(yīng)用前景，為精神疾病的預(yù)防和治療提供新的可能。

【Author contributions】HUANG Zhengyuan wrote the article.ZHAO Lirong and ZHANG Kexuan drew the figure.WANG Gaohua reviewed the article.ZHOU Benhong funded and revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.