活腎通絡方聯合依那普利對慢性腎臟病患者纖維化標志物、人附睪蛋白4水平的影響

周 林,禹 紅,劉毓玲,肖桂香

(1.武漢市中醫醫院,湖北 武漢 430050;2.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院,湖北 武漢 430022)

慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)是指慢性腎臟結構和功能異常,分為5期。腎纖維化是CKD發展至終末期腎臟疾病的必經階段,盡早阻止腎纖維化對于改善CKD預后具有十分重要的意義。人附睪蛋白4(Human epididymal protein 4,HE4)在腎臟遠曲小管中表達,CKD患者HE4水平異常[1]。單純西醫治療存在不足,研究指出中醫治療CKD患者具有明顯優勢,可在西醫基礎上加用中藥治療。近年來筆者采用活腎通絡方聯合依那普利治療2～4期CKD患者,進一步探究作用機制及對腎功能、纖維化標志物、HE4水平的影響,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年6月至2022年6月就診的78例2～4期CKD患者隨機分為觀察組、對照組,各39例。對照組男17例,女22例;年齡18～80歲,平均(45.63±9.85)歲;病程3～25年,平均(9.27±2.58)年;分期:2期10例,3期15例,4期14例;原發病類型:慢性腎小球腎炎23例,糖尿病腎病16例。觀察組男13例,女26例;年齡29～80歲,平均(44.78±9.91)歲;病程3～20年,平均(8.96±2.36)年;分期:2期13例,3期16例,4期10例;原發病類型:慢性腎小球腎炎19例,糖尿病腎病20例。兩組2～4期CKD患者資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。西醫診斷標準為,CKD2期:腎小球濾過率60～89 ml/(min·1.73 m2);3期:腎小球濾過率30～59 ml/(min·1.73 m2);4期:腎小球濾過率15～29 ml/(min·1.73 m2)[2]。中醫辨證脾腎虧虛夾濕濁證診斷標準[3]:主癥為惡心,口干,腰膝酸軟,五心煩熱,咽燥;次癥為肌膚甲錯,脘腹脹滿,夜尿清長,舌黯,苔膩,脈澀。病例納入標準:①符合以上診斷者;②未進行血液透析或腹膜透析者;③患者簽訂同意書;④有效控制酸中毒。排除標準:①感染嚴重者;②傳染性疾病者;③自身免疫性疾病者;④心肺腦血液系統疾患者;⑤不能堅持完成用藥周期者;⑥惡性腫瘤者;⑦水電解質紊亂者;⑧精神疾病、妊娠、哺乳期者;⑨參加了其他臨床試驗。本研究經過倫理委員會審批。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:予基本治療原則,如控制高血壓,限制水鹽攝入,控制熱量攝入;治療并發癥:調節水電解質紊亂,改善腎性貧血、腎性骨病,包括他汀類治療,腎性貧血用促紅細胞生成素治療;存在鈣磷代謝紊亂用骨化三醇膠丸、碳酸鈣治療。口服依那普利(國藥準字H32026567),10 mg/次,3次/d。

1.2.2 觀察組:在對照組治療方法前提下加用活腎通絡方。組方為大黃、丹參各15 g,當歸、莪術各12 g,水蛭3 g,采用自動常壓煎藥機煎煮,2次/d,100 ml/次。兩組治療12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 兩組中醫癥候積分:參照文獻[4]評定中醫癥候積分,主癥:根據癥狀輕重分別計分0、2、4、6分;次癥:根據癥狀輕重分別計分0、1、2、3分。積分越高,則癥狀越重。

1.3.2 兩組血清學腎纖維化、腎功能、HE4及炎性反應指標:采集靜脈血,離心,取血清,免疫放射法測血清透明質酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)、層粘連蛋白(LN)水平。應用日本OlympusAU2700全自動生化儀測定尿素(UR)、肌酐清除率(Ccr)、血肌酐(Scr)、β2-微球蛋白(β2-MG)水平,膠乳增強免疫比濁法測高敏-C反應蛋白(hs-CRP)水平。應用Roche cobas e602電化學發光免疫分析儀檢測人附睪蛋白4(HE4)、白細胞介素-6(IL-6)水平。

1.4 療效標準[4]顯效:癥候積分下降≥60%,Ccr增多≥20%,Scr下降≥20%。有效:癥候積分下降≥30%,Ccr增多≥10%,Scr下降≥10%。穩定:癥候積分下降<30%,Ccr未下降,或增多<10%,Scr未增加,或降低<10%。無效:癥候積分無改善或加重,Ccr下降,Scr增多。總有效率=顯效率+有效率+穩定率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 24.0統計學軟件進行分析。計數資料以[例(%)]表示,采用卡方檢驗;計量資料以均數±標準差表示,采用t檢驗;P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率92.31%,高于對照組的74.36%(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫癥候積分比較 見表2。兩組治療前主癥、次癥積分比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組主癥、次癥積分下降,觀察組主癥、次癥積分低于對照組(均P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫癥候積分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后HA、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、LN水平比較 見表3。兩組治療前HA、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、LN水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組HA、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、LN水平均下降,觀察組上述指標低于對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后HA、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、LN水平比較

2.4 兩組患者治療前后UR、Ccr、Scr、β2-MG水平比較 見表4。治療后,兩組UR、Scr、β2-MG水平下降,Ccr水平增加;觀察組UR、Scr、β2-MG水平低于對照組,Ccr水平高于對照組(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后UR、Ccr、Scr、β2-MG水平比較

2.5 兩組患者治療前后HE4、hs-CRP、IL-6水平比較 見表5。治療后,兩組HE4、hs-CRP、IL-6水平下降,觀察組HE4、hs-CRP、IL-6水平低于對照組(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后HE4、hs-CRP、IL-6水平比較

3 討 論

腎纖維化是多種病因引起慢性腎實質損傷,導致腎臟不能維持功能,是CKD發展至終末期腎衰竭的形態學特點[5]。中醫學對于腎臟疾病認識較多,中醫學認為2～4期CKD歸屬于中醫學“腎勞”“溺毒”范疇,CKD為本虛標實之證,以脾腎虧虛為主,濕濁、濁毒、瘀血為標。病機是感受外邪邪毒,正氣不固,累及受邪,病程遷延難愈,腎病日久累及脾,氣血運化不足,后天不足補先天,腎愈虛。脾虛失運,土不制水,水停聚于內,腎病愈甚,久病入絡,臟腑虛損日久,導致血脈瘀阻[6]。不同醫家具有不同的認識,較多醫家認為在CKD中晚期呈現陰陽兩虛,兼有水濕濁瘀等復雜的病理改變。本研究2～4期CKD患者多以脾腎虧虛為主,兼有濕濁,治以健脾化瘀、燥濕泄濁為則。生化在脾,密藏在腎,脾腎主三焦水液運行,同主元氣生成和陰陽之氣運行。大黃、丹參是君藥,清熱解毒;川芎為臣藥,養血活血;莪術是佐藥,逐瘀破血;水蛭為使藥,通經活絡。

本研究結果與以往研究報道相符[7-8],提示本方案治療2～4期CKD效果顯著。藥理研究得出,大黃抑制血管緊張素Ⅱ形成,緩解蛋白尿,抑制腎代償肥大[9]。當歸抑制腎小球系膜細胞增殖,減少腎纖維化指標,延緩CKD進展[10]。丹參酮抑制腎間質纖維化,抗凝,降血脂,抑制腎素增多引起腎血流量下降,增加腎小管阻力,抑制內皮素釋放,延緩疾病進展[11]。莪術拮抗血管收縮作用,改善微循環,抗腎纖維化[12]。水蛭素降低血脂,抗腎纖維化[13]。

研究表明,腎小球細胞外基質積聚是CKD發展至終末期病理基礎。少量HA由腎小球濾過,維持腎小球通透性,腎功能受損血清HA水平增加[14]。PC-Ⅲ分布于腎小管間質,腎小管間質纖維化后,小管上皮細胞轉化為PC-Ⅲ[15]。C-Ⅳ與LN共同構成腎小球基底膜結構,CKD患者血清LN、C-Ⅳ水平增多[16-17]。C-Ⅳ是構成基底膜的成分,腎間質纖維化與C-Ⅳ合成增多有關。LN是構成基膜的成分,腎纖維化在CKD發展中發揮重要的作用,決定CKD預后。近年來研究表明腎纖維是成纖維細胞增生過度引起,分泌較多膠原,引起血清纖維化水平較正常人增高[18]。

肌酸代謝產生Scr,正常情況下經腎臟代謝排出。臨床采用UR、Ccr、Scr、β2-MG對腎臟功能進行評價[19]。HE4在人附睪細胞表達,在女性宮頸腺體、腎臟遠曲小管等上皮中均表達,在卵巢惡性腫瘤表達較高,研究表明腎臟纖維化患者HE4表達較強,對于腎纖維化組織重塑過程具有調節作用,是腎臟纖維化的標志物[20]。研究發現婦科良惡性疾病中HE4水平增高,腎功能差引起HE4水平增高。與正常組和卵巢癌但不伴CKD患者HE4水平比較,發現CKD伴婦科疾病HE4水平高于卵巢癌不伴CKD患者,婦科良性病不伴CKD患者與正常組差異無統計學意義,說明CKD影響HE4水平。對于1～2期CKD患者HE4水平多處于正常范圍,3期HE4大于正常值,5期患者HE4水平為正常值10倍,說明HE4水平和腎功能密切相關[21]。本研究結果提示本方案改善2～4期CKD微炎癥狀態。微炎癥狀態促進2～4期CKD病程的發展,通過對血清hs-CRP、IL-6進行測定,發現hs-CRP水平高,腎功能不全進展快。控制微炎癥是延緩腎功能下降的核心措施[22]。目前臨床認為CKD患者長期存在微炎癥狀態,與臟腑損傷日久出現濁毒瘀血等觀點一致[23]。

綜上所述,活腎通絡方聯合依那普利可顯著延緩2～4期CKD患者腎纖維化進程,保護腎功能,降低HE4水平。后續研究需要增加樣本量評定遠期療效。