溫經湯加減治療腎虛血瘀型卵巢儲備功能減退療效及對患者子宮動脈血流和卵巢功能的影響

胡淑玲,王韞琪,田 丹

(海南省中醫院婦產生殖醫學中心,海南 海口570203)

卵巢儲備功能減退(Diminished ovarian reserve,DOR)指的是40歲以內的女性由于情緒壓力、環境污染、不良生活習慣、免疫因素等原因,出現卵巢內竇卵泡的數量異常減少或卵母細胞的質量明顯下降,伴體內性激素水平異常。DOR屬于卵巢早衰的早期階段,若得不到積極有效的干預,進而會發展成卵巢早衰、閉經。DOR主要臨床表現為月經后延、稀發、閉經、不孕及一系列類似圍絕經期癥狀,如潮熱盜汗、面色蒼白、疲倦乏力、食欲不振、頭暈耳鳴等。西醫治療一般以激素替代療法為主,但長期使用的有效性及安全性始終存在爭議,因藥物不良反應較多,患者的依從性也較差[1]。中醫學中一般將DOR癥狀納入 “閉經”“月經過少”“不孕”等范疇,認為女性經帶胎產的生理功能,皆賴于腎-天癸-沖任-胞宮軸的內在平衡作用,此軸以腎氣為主導,天癸負調節之責,二者功能失調是此癥的發病病機,多見為腎虛血瘀證[2]。因此,中醫認為DOR的治療應以補腎為根本原則。故本研究探討溫經湯加減用于腎虛血瘀型DOR的療效及對子宮動脈血流、卵巢功能的影響,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機數字表法,將本院2020年6月至2022年6月收治的86例腎虛血瘀型DOR患者,均分為兩組。對照組43例,年齡25～39歲,平均(33.61±2.73)歲;體重指數(BMI)17～24 kg/m2,平均(22.79±1.65)kg/m2;病程2～21個月,平均(12.63±3.39)個月;孕次為0～4次,平均(2.83±0.44)次;產次為0～2次,平均(1.23±0.22)次。觀察組43例,年齡24～38歲,平均(33.49±2.69)歲;BMI 17～25 kg/m2,平均(22.82±1.87)kg/m2;病程2～22個月,平均(12.63±3.39)個月;孕次為0～4次,平均(2.86±0.47)次;產次為0～2次,平均(1.25±0.24)次;兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

西醫診斷標準:符合 《婦產科學》[3]第8版關于DOR的診斷標準,符合≥2項激素檢測,或1項激素檢測、≥1項超聲檢查均可診斷。其中血清激素標準參考《2015年卵巢低反應專家共識》[4],即每次在月經周期的第2～4天,連續檢測兩次(至少間隔>1個月)血清激素抗繆勒管激素(AMH)、促卵泡生成素(FSH)、促黃體生成素(LH),異常范圍:①FSH10～40 IU/L;②AMH 0.5～1.1 ng/ml;③FSH/LH>3;超聲檢查標準參考《生殖內分泌疾病檢查項目選擇及應用》[5],異常范圍:①竇卵泡計數(AFC)<10個;②雙側卵巢均未見>1 cm卵泡;③內膜≤5 mm。

中醫診斷標準:參考《中醫婦科常見病診療指南》[6]腎虛血瘀證的辨證標準,即同時滿足2～3項主癥和次癥,結合舌脈象即可診斷。主癥:月經量少、稀發,腰膝酸軟,月經后延或閉經;次癥:神疲乏力、畏寒肢冷、經色暗淡、耳鳴頭暈、白帶量少、尿少尿清、陰中干澀、性欲減退;舌淡、舌紫黯或邊有瘀點,脈象沉細或弦澀。

病例納入標準:①符合上述中西醫診斷標準;②病程在24個月以內;③年齡在40歲以下;④既往有正常月經史和(或)生育史;⑤配偶體檢身心健康;⑥近1個月內未曾服用過免疫抑制劑或激素類藥物;⑦自愿簽署本試驗的知情同意書。排除標準:①合并乳腺腫瘤、生殖系統腫瘤、子宮內膜病變、多囊卵巢綜合征;②腎上腺素分泌異常、高泌乳素血癥;③一側卵巢手術切除史;④存在不明原因不規則陰道流血;⑤生殖器官先天性發育異常;⑥存在本次試驗藥物禁忌證。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:采用常規西醫治療,自月經第5天起,給予口服戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片(規格:每片含戊酸雌二醇2 mg,醋酸環丙孕酮1 mg),1片/次,1次/d,無間斷連服21 d,然后停藥7 d,從停藥第8天起,繼續進行下1個療程,共治療3個月經周期。

1.2.2 觀察組:在上述基礎上加用溫經湯加減治療。基礎方:當歸、阿膠、桂枝、麥冬、吳茱萸各15 g,赤芍、大棗、姜半夏、川芎、莪術、黨參各10 g,甘草、生姜各6 g。隨癥加減:腰膝酸軟甚者,加續斷6 g,杜仲9 g;潮熱盜汗者加煅牡蠣、煅龍骨各30 g;月經稀發、量少者加澤瀉、熟地黃、丹皮各10 g;神疲乏力、食欲不振者加茯苓10 g,白術8 g;舌邊瘀斑、經色暗夾血塊者加三七6 g。自經期第5天起開始服藥,以水煎至300 ml,分早晚各1次溫服,服完4周后復診,根據病情調整方劑,共治療3個月經周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 中醫癥候積分及月經評分:中醫積分根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[7],對治療前后的臨床癥候進行評分,按無、輕、中重程度,對主癥2項:月經后延、月經停閉,對應記為0、2、4、6分;次癥7項:腰骶酸痛、性欲減退、畏寒肢冷、少氣懶言、潮熱盜汗、尿少尿清、便溏,對應記為0、1、2、3分;舌脈象3項:舌淡、舌紫黯或邊有瘀斑、脈沉澀或沉細,有和無分別記為1分和0分。總分為0～36分,得分越高代表癥候越重。

治療前后根據《中醫婦科學》[8],對月經量、月經期、經色經質等情況進行月經評分,月經量按經量正常、減少1/3、減少1/2、僅有點滴即止,依次記為0、2、4、6分;月經后期按周期正常、后延1～2周、后延2～3周、后延>3周,依次記為0、2、4、6分;月經先期按周期正常、提前7～10 d、提前10～15 d、提前>15 d,依次記為0、2、4、6分;經色經質按色質正常、色黯紅質稀、色淡紅質稀、色黯淡質稀,依次記為0、2、4、6分。

1.3.2 性激素和AMH:治療前后分別在經期第2～4天抽取1次患者清晨空腹靜脈血樣本10 ml,采用羅氏Cobas E602全自動電化學發光分析儀,對性激素LH、FSH、雌二醇(E2),以化學發光法進行測定;以酶聯免疫吸附試驗法對血清AMH進行測定;全程嚴格遵守實驗室無菌操作。

1.3.3 子宮動脈血流參數:治療前后分別在經期第5天,采用東芝Aplio 500型全數字化彩色多普勒超聲儀,使用高頻線陣探頭,頻率設為5.0～9.0 MHz,對雙側卵巢進行多切面、多方位檢查,并觀察卵巢形態,測量并記錄卵巢體積(OV)、卵巢血流收縮期峰流速(PSV)、竇卵泡計數(AFC)、搏動指數(PI)、阻力指數(RI)。

1.3.4 T細胞亞群:治療前后分別采用上海三崴醫療設備有限公司的XTG-1600B流式細胞儀,對血清中CD3+、CD4+、CD8+水平進行測定。

1.4 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》,結合患者中醫癥候積分、月經情況、激素檢測、超聲檢查結果等指標進行療效評價。采用尼莫地平法計算療效指數。癥候積分減分率和月經評分減分率的計算方法為治療前后積分差值/治療前積分×100%。痊愈:中醫癥候積分、月經評分減分率≥95%,性激素和AMH檢測值恢復正常,B超檢查子宮動脈血流參數基本正常;顯效:中醫癥候積分、月經評分減分率≥70%,性激素和AMH檢測值明顯改善,B超檢查子宮動脈血流參數明顯改善;有效:中醫癥候積分、月經評分減分率≥30%,性激素和AMH檢測值有好轉,B超檢查子宮動脈血流參數有好轉;無效:中醫癥候積分、月經評分減分率<30%,性激素、AMH檢測值,B超檢查子宮動脈血流參數均無明顯變化,甚至加重。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0統計學軟件進行分析。計數資料以[例(%)]表示,等級數據間比較用Z檢驗;計量資料以均數±標準差表示,符合正態分布,采用t檢驗;P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者中醫癥候積分比較 見表1。兩組治療后的主癥、次癥、舌脈象及總分均比治療前明顯下降,差異有統計學意義(P<0.05);與對照組相比,觀察組治療后的各項分值均下降更明顯,差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者中醫癥候積分比較(分)

2.2 兩組患者月經評分比較 見表2。觀察組治療前后月經量、月經周期、經色經質評分組內比較,差異均有統計學意義(P<0.05);對照組治療前后月經量、月經周期評分組內比較差異無統計學意義(P>0.05),經色經質評分組內比較差異有統計學意義(P<0.05)。與對照組相比,觀察組治療后月經量、月經周期、經色經質評分均下降更明顯,差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者月經評分比較(分)

2.3 兩組患者性激素LH、E2、FSH和AMH比較 見表3。兩組治療前后性激素LH、E2、FSH和AMH組內比較,差異均有統計學意義(P<0.05);與對照組相比,觀察組治療后性激素LH、FSH均降低更明顯,E2、AMH均升高更明顯,差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者性激素和AMH比較

2.4 兩組患者子宮動脈血流參數比較 見表4。觀察組治療后子宮動脈血流參數OV、AFC、PSV、PI、RI均與治療前相比,差異有統計學意義(P<0.05);對照組治療后PI、RI均與治療前相比,差異無統計學意義(P>0.05),OV、AFC、PSV與治療前相比,差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組治療后OV、AFC、PSV均比對照組高,PI、RI均比對照組低,差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組患者子宮動脈血流參數比較

2.5 兩組患者T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+比較 見表5。與治療前相比,治療后兩組的T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+均有明顯改善,差異有統計學意義(P<0.05)。與對照組相比,觀察組治療后CD3+升高更明顯,CD4+、CD8+均降低更明顯,差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 兩組患者T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+比較(%)

2.6 兩組患者臨床療效比較 見表6。觀察組療效總有效率95.35%,明顯優于對照組的76.74%,差異有統計學意義(P<0.05)。

表6 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

3 討 論

DOR近年來的發病率有逐年上升趨勢,且有明顯年輕化的趨勢,若不能早發現,盡早積極干預,隨著病情發展,會進展為卵巢早衰,導致閉經、不孕,對女性的身心健康造成嚴重影響。目前,西醫治療DOR一般是采取雌孕激素替代療法為主,其機制是通過對垂體釋放LH、FSH的機制進行反饋調節,促卵泡發育成熟和促排卵,重建正常月經周期,其療效見效明顯,但停藥后容易復發,且難以治愈[9]。最新的指南中指出[10],推薦試驗接近天然或天然的雌激素治療,以降低長期使用激素可能帶來的陰道流血、心血管、乳腺病變等潛在風險。

中醫學中并無DOR一說,通常根據其臨床表現,納入“月經過少”“血枯”“經水早斷”“閉經”等范疇,中醫認為DOR的根本病機是“腎虛”和“沖任失調”[11]。《素問·上古天真論》中有:“女子七歲,腎氣盛……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也。”認為先天稟賦不足、生活失度和外感六淫等是其病因,遂引起氣血功能、經絡、臟腑失養失調,經水失調則斷,甚繼發閉經或不孕[12]。故古代醫家多認為DOR的根本病因在于腎精虧虛、腎氣破損,致使腎-天癸-胞宮-沖任軸功能失調[13]。后有《傅青主女科》:“然則經水早斷,似乎腎水衰涸……實有關于心、肝、脾。”DOR的發病與心、脾、肝臟腑之氣郁有密切關系,肝主藏血,女子氣郁,則肝疏泄失調,氣機不暢,肝血無法達腎;腎主藏精,腎失封藏后,則精氣不足,經絡不行,血凝成瘀;脾主水谷運化,脾失健運后,則氣血生化失調,水停聚集于中焦,遂而成痰;可見肝郁、脾虛也貫穿于DOR整個發病過程中,腎虛、血瘀互為因果,致惡性循環,血脈堵塞[14-15]。因此,中醫認為治療DOR應重在溫陽助腎、滋陰潛陽,兼疏肝健脾、益氣養血、活血化瘀,方可達到標本兼治[16]。

本研究觀察組加用了溫經湯加減治療,結果顯示觀察組治療后主癥、次癥、舌脈象積分及總積分均低于對照組;治療后月經量、月經周期、經色經質評分也均低于對照組;觀察組療效總有效率明顯高于對照組,提示中西醫結合方案療效優于單用西醫療法,可以明顯改善臨床癥候和有助恢復正常月經。本方出自《金匱要略》,其中吳茱萸主溫補腎陽,散寒下氣,現代藥物研究顯示[17],吳茱萸可有松弛子宮平滑肌的作用;桂枝溫通血脈,解表化氣,暖宮化瘀;川芎行氣活血,祛風散瘀,現代藥理學研究指出[18],川芎中二酮哌嗪生物堿,可有較強的抑制子宮平滑肌收縮的作用,還有一定的抗炎、降低血黏度的作用;當歸既補血,又活血;川芎與當歸合用,可增行氣活血之功,同時活血祛瘀卻不傷正;黨參補中益氣,既可補脾胃之氣,又可養血生津;莪術行氣活血、破血祛瘀,與川芎、黨參合用增加益氣活血之功,同時避免損傷正氣;白術健脾益氣、利尿燥濕;阿膠滋陰養血,養血生津,益氣潤燥;赤芍可柔肝止痛,涼血活血、解毒祛瘀;姜半夏擅化痰燥濕,消痞散結;麥冬可養陰潤燥,清心除煩,生津潤肺;大棗補中益氣,養血安神;甘草調和諸藥,清熱解毒。此方注重補益腎氣,同時溫陽與活血藥物合理配伍,活血之時不會傷正,全方合用,有助提高卵巢功能、促卵泡發育成熟,改善臨床癥狀。

本研究結果也顯示,觀察組治療后性激素LH、FSH均對比對照組低,E2、AMH均對比對照組高;治療后子宮動脈血流參數OV、AFC、PSV均高于對照組,PI、RI均低于對照組;治療后T細胞亞群CD3+明顯高于對照組,CD4+、CD8+明顯低于對照組;臨床上常通過相關的激素檢測、B超檢查子宮動脈血流參數、相關T細胞亞群因子對卵巢功能進行綜合評估。因此,本研究結果提示,溫經湯加減可明顯提高和保護卵巢功能[19]。在導致DOR的因素中,免疫失調是很重要的一個影響因素,相關研究指出[20-21],機體最重要的免疫因子CD3+、CD4+、CD8+間是相互拮抗共同維持免疫平衡,當其發生失衡,釋放出大量的炎癥因子后,會導致卵泡發育遲緩、進一步導致卵泡衰竭、消失,這些免疫因子可能直接或間接地參與了卵泡的發育和閉鎖的全過程,因此DOR患者的激素檢測可表現出LH、FSH 水平升高,而E2水平低下。溫經方可健脾益氣、滋陰潛陽,則有助提升機體免疫力和自身調節能力,還能行氣化瘀、溫經散寒、活血通絡,則有利于促進激素分泌,調節垂體的性功能調節軸,恢復正常月經和生理功能[22]。

綜上所述,溫經湯加減用于腎虛血瘀型DOR的療效顯著,可明顯改善中醫癥候、月經癥狀及卵巢功能,優于單用西醫激素替代治療。