阿達木單抗注射液治療SAPHO 綜合征1 例

李 玉 曹 恒

SAPHO 綜合征是一種罕見的自身免疫性疾病，主要特征是皮膚和關節受累，具體可表現為滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨髓炎[1]。因SAPHO 綜合征臨床表現復雜多樣，醫生對該病認知有限，極易誤診。治療方面尚無統一，WENDLING 等[2]嘗試將生物制劑如腫瘤壞死因子（TNF）-α 抑制劑、白介素（IL）-17 拮抗劑應用于常規治療效果欠佳者。海寧市人民醫院曾收治1 例SAPHO 綜合征患者，并給予阿達木單抗注射液，效果較好，現報道如下。

1 臨床資料

患者，女，53 歲，因“左側胸鎖關節區疼痛10 余年，腰痛兩個月，雙手膿皰1 個月”于2022 年7 月1 日入院。患者10 年前無明顯誘因下出現左側胸鎖關節區疼痛不適，伴關節腫脹，無其他關節腫痛，無發熱，無皮疹，未明確診斷，間斷口服非甾體抗炎藥（布洛芬緩釋膠囊、雙氯芬酸鈉緩釋片等）好轉，時有發作。兩個月前患者無明顯誘因下出現腰痛，活動時明顯，就診醫院骨科門診，查腰椎MR：L2 ～L5 椎體上下緣前部異常信號，終板炎考慮，L4、L5 椎間盤膨出。診斷腰肌勞損，給予塞來昔布膠囊200 mg/d 口服，癥狀較前稍好轉。1個月前患者雙手掌部出現粟米大小膿皰樣皮損（圖1），伴瘙癢，就診于皮膚科，給予鹵米松乳膏外用無好轉，后由中醫科擬“關節痛待查”收住入院。既往有胃潰瘍病史，阿司匹林過敏史，表現為皮疹，無類似家族遺傳病史。

圖1 患者掌部膿皰樣皮疹

入院查體：神志清，精神可，雙手掌部可見粟米大小膿皰，部分破潰，無滲血、滲液，左側胸鎖關節區稍膨大，壓痛（-），左側季肋處輕度壓痛，腰部左右旋轉及前屈時感疼痛，視覺模擬評分法（VAS）評分6分，活動受限。雙側直腿抬高試驗（-），屈髖伸膝試驗（-），指地距＜10 cm，枕墻距＜5 cm。輔助檢查：白細胞計數6.5×109/L，血紅蛋白138 g/L，血小板計數287×109/L，紅細胞沉降率9.0 mm/h，超敏C 反應蛋白4.0 mg/L，IL-6 1.5 pg/mL。尿糞常規、腫瘤指標、抗環瓜氨酸肽、類風濕因子、HLA-B27、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞質抗體譜均陰性。心胸部CT 平掃：兩側第1 胸肋關節肥厚伴胸肋關節部分融合，左側第6 前肋局部骨肥厚，符合SAPHO 綜合征表現。骶髂關節CT 平掃：雙側骶髂關節未見異常。骨骼發射型體層斷層掃描（ECT）：① 雙側胸鎖關節放射性增高，左側較明顯，呈“牛頭”樣改變；② 左側第6 肋骨前段放射性增高，考慮骨增殖性改變，符合SAPHO 綜合征表現。根據關節疼痛伴掌膿皰樣皮損的特點，結合全身骨顯像提示雙側胸鎖關節炎癥，可明確診斷SAPHO 綜合征。治療：因常規非甾體抗炎藥及類固醇類外用藥膏療效欠佳，經與皮膚科、骨科多學科討論，給予司庫奇尤單抗注射液300 mg皮下注射，密集期第0、1、2、3、4 周每周1 次，維持期每4 周1 次。患者經密集期治療后，腰痛緩解，VAS評分3 分，掌部皮疹略消退。但進入維持期治療后，患者下肢新發膿皰樣皮損（圖2），腰痛加重，VAS 評分5分，療效欠佳，更換為阿達木單抗針40 mg 每兩周1 次皮下注射，治療后皮疹消退，腰痛緩解未反復。

圖2 患者下肢新發膿皰

2 討論

研究[3]發現，SAPHO 綜合征好發于中青年女性，患病率約為0.04%，首發癥狀多為關節疼痛，皮膚癥狀可發生在關節癥狀前、同步出現或之后，最大時間差有38 年。因SAPHO 綜合征癥狀體征不典型，臨床易被誤診為皮膚病或風濕相關的骨關節疾病。有研究指出，臨床常存在診斷延遲，從出現皮膚或關節癥狀到確診為SAPHO 綜合征，平均間隔時間為9 年[4]。本例患者從起始胸鎖關節區疼痛至出現掌部膿皰樣皮損，間隔10 余年，曾有誤診，同樣存在診斷延遲。SAPHO 綜合征常見的臨床表現為骨關節及皮膚受累。骨關節病變包括外周關節炎、骨肥厚和骨炎，前胸壁受累最具特征性，發生率65%～90%[1]，表現為骨硬化、肥厚，關節間隙變窄甚至消失。也可有脊柱、骶髂關節、外周關節及長骨受累[4]。本例患者前胸壁病變表現為兩側第1 胸肋關節肥厚、部分融合，左側第6 前肋局部骨肥厚，雙側骶髂關節、外周關節及長骨未見受累。有超過60%的患者出現皮膚損害，最常見為掌跖膿皰病，掌跖區域伴有鱗屑、角化的慢性反復發作的小膿皰，還可伴發嚴重痤瘡、膿皰型銀屑病、尋常型銀屑病、化膿性汗腺炎等；約15%的患者僅有骨關節受累，始終無皮膚損害表現[5]。本例患者皮膚病變表現為反復發作的掌部及下肢多發粟米大小膿皰，表面角化，符合SAPHO 綜合征常見臨床表現。

目前，SAPHO 綜合征診斷標準多采用Benhamou 分類標準：① 骨關節病變合并聚合性痤瘡、爆發性痤瘡或化膿性汗腺炎；② 骨關節病變合并掌跖膿皰病；③ 伴或不伴有皮膚病的骨肥厚（前胸壁、四肢或脊柱）；④ 伴或不伴皮膚病的慢性復發性多灶性骨髓炎（中軸關節或外周關節）。應排除以下情況：① 化膿性骨髓炎；② 感染性胸壁關節炎；③ 感染性掌跖膿皰病；④ 掌跖皮膚角化病；⑤ 彌漫性特發性骨肥厚癥；⑥ 視黃酸治療引起的骨關節損害。具備以上4 條診斷標準中至少1 條，且不屬于排除標準中任何1 條，則可診斷。本例患者為骨關節病合并掌膿皰病，符合SAPHO 綜合征診斷標準。因關節、皮膚受累部位不同，臨床表現多樣且不典型，患者首次就診選擇科室為骨科（43.8%）、皮膚科（31.3%）、中醫科（12.5%）、風濕科（6.3%）[6]。皮膚受累患者多誤診為掌跖膿皰病、過敏性皮炎、特應性皮炎、化膿性汗腺炎等；關節受累患者多誤診為腰椎間盤突出、骨關節病、強直性脊柱炎、腱鞘炎、關節炎、滑膜炎、胸椎炎、肋軟骨炎、肩袖損傷等。ECT 對診斷SAPHO 綜合征骨關節病變有較高靈敏度，特征性表現為前胸壁受累時出現“牛頭”征。

目前，治療方案是源于發表的病例報告和小病例系列的觀察及相關專家的經驗性共識[1]，其中非甾體抗炎藥是一線治療，但患者不能從中獲得滿意療效，疼痛不能完全緩解，治療中疾病仍在進展。糖皮質激素治療有效，但長期應用不良反應較多，且停藥后易復發。隨著對疾病發病機制的進一步探究，有研究提出SAPHO 綜合征與免疫失調、T 細胞異常活化及大量炎癥因子產生相關[7]。本病患者外周血T 輔助17 細胞（Th17）增多，IL-17 和TNF-α 促炎因子均升高[8]。司庫奇尤單抗在部分患者皮膚癥狀改善，而在關節受累方面療效欠佳[9]。這也是本例患者使用司庫奇尤單抗治療病情控制欠佳需考慮的可能原因。抗TNF 制劑已有20 年應用歷史，是目前SAPHO 綜合征中應用最廣泛的生物制劑。本例患者使用阿達木單抗后也取得滿意療效，關節痛消失，皰疹消退。

總之，SAPHO 綜合征臨床表現多樣，部分患者病情隱匿遷延，誤診率較高。本例患者從初起胸鎖關節疼痛病史有10 余年，口服“止痛藥”好轉，后病情長期處于緩慢進展狀態，直至本次腰痛及皮疹出現，先后于骨科及皮膚科多次就診，經多學科討論會診，才得以確診。本例患者經非甾體抗炎藥治療仍出現雙手掌膿皰，疾病進展，基于發病機制探索及目前循證依據，先后給予針對關鍵致炎因子（IL-17、TNF-α）的靶向治療方案，后皮疹消退，腰痛消失，療效滿意。