心臟移植術(shù)后早期他克莫司濃度及代謝率與預(yù)后的關(guān)系

郭琳 王真珍 張向立 劉云霏 張綿 鄭華 王長(zhǎng)安

鄭州市第七人民醫(yī)院 1重癥醫(yī)學(xué)科，2心外科，3腎移植腎內(nèi)科 （鄭州 450003）

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑是心臟移植術(shù)后免疫抑制治療的核心藥物，與環(huán)孢素相比，他克莫司排斥反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生率更低［1-2］。中國(guó)心臟移植注冊(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)心臟移植受者出院后他克莫司應(yīng)用比例超過(guò)90%［3］。他克莫司的治療目標(biāo)狹窄，移植手術(shù)后早期血藥濃度監(jiān)測(cè)尤為重要。參照國(guó)際指南及專家共識(shí)，心臟移植術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)推薦他克莫司谷濃度（trough concentration，C0）維持10 ～ 15 ng/mL［4-6］。心臟移植術(shù)后早期很多受者受基因調(diào)控、感染、藥物等因素影響，他克莫司血藥濃度難以達(dá)標(biāo)。已有研究表明移植術(shù)后早期他克莫司濃度、變異度或代謝率與肝移植、腎移植受者預(yù)后具有相關(guān)性［7-9］。但目前關(guān)于心臟移植術(shù)后他克莫司早期暴露與患者預(yù)后關(guān)系的研究較少，筆者曾報(bào)道了高他克莫司個(gè)體內(nèi)變異性與心臟移植術(shù)后感染的相關(guān)性［10］，作為該報(bào)道的系列研究，本研究回顧性地收集了172 例心臟移植患者術(shù)后30 d 內(nèi)的他克莫司C0，并隨訪受者預(yù)后，評(píng)估早期他克莫司C0、代謝率、變異度與移植術(shù)后發(fā)生感染、排斥反應(yīng)及死亡的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 回顧2018年4月至2022年12 月于本院進(jìn)行心臟移植的受者信息，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次接受同種異體心臟移植；（2）術(shù)后應(yīng)用以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案；（3）移植后定期監(jiān)測(cè)他克莫司C0。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）移植后存活時(shí)間＜ 10 d；（2）未應(yīng)用他克莫司或短期內(nèi)停用免疫抑制劑。189 例受者中，9 例術(shù)后因急性并發(fā)癥存活＜ 10 d，2 例因感染過(guò)重短期內(nèi)停用免疫抑制劑，6 例未應(yīng)用他克莫司，最終納入172 例術(shù)后服用他克莫司的受者作為研究對(duì)象。他克莫司結(jié)合患者實(shí)際情況，在移植術(shù)后第1 - 4 天口服給藥，根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物劑量。本研究已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（批準(zhǔn)文號(hào)：醫(yī)科倫審2021第020 號(hào)）。

1.1.2 供者基本情況 供心均來(lái)源于中國(guó)器官獲取組織主導(dǎo)的公民器官捐獻(xiàn)，并及時(shí)有效保存轉(zhuǎn)運(yùn)，保證供心質(zhì)量［11］。172 例供者中，男148 例（86.0%），女24例（14.0%），年齡（38.5 ± 10.3）歲，體質(zhì)量72（51，74）kg；47.6%（82 例）的供者原發(fā)病為腦外傷，41.3%（71 例）為腦出血；供心冷缺血時(shí)間56 ～ 535 min。

1.2 研究參數(shù)與信息收集

1.2.1 研究參數(shù) 計(jì)算心臟移植受者術(shù)后30 d 內(nèi)他克莫司C0的平均值和峰值，根據(jù)目前心臟移植術(shù)后相關(guān)指南共識(shí)建議的他克莫司血藥濃度靶目標(biāo)，將研究對(duì)象分為濃度＜ 10 ng/mL，10 ～ 15 ng/mL和＞ 15 ng/mL 三組，比較三組受者預(yù)后差異。

并計(jì)算受者的他克莫司代謝率，他克莫司代謝率=他克莫司谷濃度/他克莫司日劑量［9］，用C0/D 表示，C0/D值越大，表明機(jī)體對(duì)他克莫司的代謝越慢，反之C0/D值越小，表明機(jī)體對(duì)他克莫司的代謝越快。受者他克莫司濃度及代謝率的變異度使用標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）表示，，其中xi表示移植術(shù)后30 d 內(nèi)測(cè)得的他克莫司血藥濃度C0，代表30 d 內(nèi)的平均血藥濃度值，n代表此時(shí)間段內(nèi)血藥濃度值的總個(gè)數(shù)［12］。SD 值越大，表明變異度越大。

1.2.2 信息收集 通過(guò)電子病歷系統(tǒng)回顧性收集心臟移植受者的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、體質(zhì)量、原發(fā)病、心臟移植手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院天數(shù)等，記錄術(shù)后30 d 內(nèi)每次他克莫司C0值、對(duì)應(yīng)的每日他克莫司服藥劑量及出院時(shí)他克莫司C0等信息。他克莫司血藥濃度檢測(cè)均采用高效液相色譜法。

1.3 隨訪和預(yù)后 心臟移植受者術(shù)后隨訪中位時(shí)間為505（321，684）d。記錄受者術(shù)后感染、排斥反應(yīng)及死亡三種預(yù)后結(jié)局，為評(píng)估他克莫司的影響，上述預(yù)后事件均發(fā)生在服用他克莫司之后。其中“住院感染”指的是發(fā)生在移植手術(shù)住院期間的感染，“感染再住院”指出院后隨訪期間因急性感染需要再次住院治療，“總體感染”則無(wú)論感染發(fā)生在移植住院期間或者出院后隨訪期間因感染再住院。是否發(fā)生感染和排斥反應(yīng)均由心臟移植團(tuán)隊(duì)根據(jù)移植受者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)和微生物學(xué)檢測(cè)及心肌活檢等情況共同判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 26.0處理分析。正態(tài)分布定量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用參數(shù)檢驗(yàn)比較差異性；偏態(tài)分布定量數(shù)據(jù)用M（P25，P75）表示，差異性比較使用非參數(shù)檢驗(yàn)；分類數(shù)據(jù)的比較使用χ2檢驗(yàn)。P＜ 0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 172例心臟移植受者年齡47.0（34.0，56.0）歲，83.1%（143 例）為男性，體質(zhì)量（66.0 ±16.1）kg；受者原發(fā)病以擴(kuò)張型心肌病為主（118 例，68.6%），其次是冠心病（35 例，20.3%）；移植術(shù)后發(fā)生住院感染者34 例（19.8%），30.8%（52 例）的受者在隨訪期間因感染再次住院治療，總體感染例數(shù)75 例（43.6%），發(fā)生排斥反應(yīng)和死亡的受者分別占8.7%和14.5%。

2.2 他克莫司濃度分布 術(shù)后30 d 內(nèi)每天他克莫司血藥濃度C0分布見(jiàn)圖1。172 例研究對(duì)象在移植術(shù)后30 d 內(nèi)共檢測(cè)他克莫司血藥濃度1 548 次，平均9.0 次/例。其中有146 次C0值 ＞ 15 ng/mL。每例受者C0平均值分布為8.29（6.82，9.89）ng/mL，峰值分布14.30（11.80，17.53）ng/mL，出院濃度（10.77 ±3.68）ng/mL。

圖1 心臟移植受者術(shù)后30 d 內(nèi)他克莫司血藥濃度分布Fig.1 Blood concentration distribution of tacrolimus in 30 days after heart transplantation

2.3 他克莫司濃度及代謝率與預(yù)后的相關(guān)性分析 見(jiàn)表1，他克莫司C0平均值、峰值和服藥劑量與預(yù)后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P＞ 0.05），總體未發(fā)生感染、無(wú)感染再住院和未發(fā)生排斥的受者具有更高的出院時(shí)他克莫司C0（t= 2.996、2.043、2.115，P= 0.003、0.043、0.036）。他克莫司代謝率方面，總體感染、住院感染及因感染再住院的受者C0/D 值均明顯高于未發(fā)生感染的受者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z = 2.720、2.013、2.377，P=0.007、0.044、0.017）。而排斥反應(yīng)和死亡方面，C0/D值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。將研究對(duì)象分為濃度＜ 10 ng/mL 組（132 例），10 ～ 15 ng/mL 組（34 例）和 ＞ 15 ng/mL 組（6 例），見(jiàn)表2，三組受者年齡、性別、體質(zhì)量、住院時(shí)間及原發(fā)病等組間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。比較三組受者預(yù)后的差異性，見(jiàn)表3，結(jié)果表明三組受者在術(shù)后感染、排斥反應(yīng)及死亡方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

表1 他克莫司C0平均值、峰值，劑量，代謝率及出院濃度與預(yù)后的相關(guān)性Tab.1 Correlation between mean value，peak value，dose，metabolic rate and discharge concentration of tacrolimus C0 and prognosisM（P25，P75）

表2 他克莫司不同血藥濃度的心臟移植受者基本信息Tab.2 Basic information of heart transplant recipients with different blood concentrations of tacrolimus M（P25，P75）

表3 他克莫司不同血藥濃度的心臟移植受者與預(yù)后的相關(guān)性Tab.3 Correlation between prognosis and tacrolimus with different blood concentrations in heart transplant recipients 例（%）

2.4 他克莫司濃度和代謝率的變異度與預(yù)后的關(guān)系 見(jiàn)表4，發(fā)生住院感染、感染再住院或總體感染的受者C0/D 的SD 值明顯高于未發(fā)生感染者，并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z= 2.044、2.432、2.816，P= 0.041、0.015、0.005）。此外，死亡受者C0/D 的SD值也高于存活受者（Z= 2.255，P= 0.024）。排斥反應(yīng)方面，C0/D 的SD 值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 心臟移植術(shù)后30 d 內(nèi)他克莫司濃度及代謝率的變異度和預(yù)后的相關(guān)性Tab.4 Correlation between variation and metabolic rate of tacrolimus concentration and prognosis within 30 days after heart transplantationM（P25，P75）

3 討論

因缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前相關(guān)指南和專家共識(shí)推薦的心臟移植受者術(shù)后早期他克莫司血藥濃度C0目標(biāo)（10～15 ng/mL）已經(jīng)將近20 年沒(méi)有改變。2019 年《他克莫司個(gè)體化治療藥物監(jiān)測(cè)：第二份共識(shí)報(bào)告》［13］中也指出，心臟移植受者術(shù)后他克莫司C0維持目標(biāo)可能需要重新修訂。

基于此，本研究收集了心臟移植受者術(shù)后30 d 內(nèi)的他克莫司血藥濃度C0值，隨訪追蹤受者預(yù)后，并對(duì)二者相關(guān)性進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果如表1顯示，他克莫司C0平均值、峰值與術(shù)后感染、排斥反應(yīng)及死亡均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。這與周峻臣等［14］針對(duì)腎移植受者他克莫司濃度與感染相關(guān)性的研究結(jié)果類似。本研究進(jìn)一步將受者根據(jù)平均C0濃度是否達(dá)到推薦目標(biāo)分為三組進(jìn)行分析，結(jié)果表明，C0未達(dá)治療目標(biāo)（＞ 10 ng/mL）組和達(dá)標(biāo)組（10 ～ 15 ng/mL）受者在術(shù)后因感染再住院、總體感染、排斥反應(yīng)及死亡方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此研究結(jié)果提示了心臟移植術(shù)后受者的他克莫司血藥C0可能并不需要維持到較高的治療目標(biāo)，下調(diào)其治療目標(biāo)可以減少他克莫司藥物本身所帶來(lái)的不良反應(yīng)，并降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但是此結(jié)果的可靠性可能受樣本量的限制，尚需要高質(zhì)量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。由于指南和臨床實(shí)踐的約束，移植管理醫(yī)師會(huì)下調(diào)藥物劑量來(lái)避免他克莫司谷濃度＞ 15 ng/mL，因此該組病例數(shù)較少，研究結(jié)果未能發(fā)現(xiàn)其與預(yù)后的相關(guān)性。

對(duì)心臟移植受者術(shù)后30 d 內(nèi)的他克莫司代謝率進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)總體感染、住院感染及因感染再住院的受者C0/D 值均明顯高于未發(fā)生感染者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明他克莫司慢代謝者較快代謝者更容易出現(xiàn)感染，這可能與慢代謝受者體內(nèi)蓄積的藥物量更多、免疫抑制狀態(tài)更強(qiáng)有關(guān)。心臟移植術(shù)后早期，受者的他克莫司代謝率會(huì)受到血細(xì)胞比容、基因多態(tài)性、合用藥物和食物及疾病等多種因素影響［15］。近年來(lái)多項(xiàng)研究證實(shí)了CYP3A 亞家族基因和ABCB1 基因多態(tài)性與實(shí)體器官移植受者他克莫司代謝率的相關(guān)性［16-19］。雖有研究表明他克莫司快代謝心臟移植受者長(zhǎng)期生存率有劣于慢代謝者的趨勢(shì)［18］，但本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者死亡率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與不同研究的樣本量及隨訪時(shí)間差異等因素有關(guān)，未來(lái)需要更多更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的大樣本研究進(jìn)一步探索。

高的他克莫司代謝變異會(huì)縮短移植物生存期，潛在機(jī)制可能是急慢性排斥反應(yīng)、供者特異性HLA抗體和移植物進(jìn)行性纖維化損傷［20］。SHUKER等［21］在4 年隨訪后發(fā)現(xiàn)，在心臟異體移植物血管病變、急性排斥反應(yīng)方面，與對(duì)照組相比，高他克莫司代謝變異的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.57和0.82）。但GUETA 等［22］的 研究結(jié)果則表明他克莫司個(gè)體內(nèi)變異高的受者晚期排斥率明顯增加（P= 0.04）。本研究發(fā)現(xiàn)他克莫司代謝率的變異度與術(shù)后感染和死亡的發(fā)生具有相關(guān)性，代謝率變異度大的受者更易發(fā)生不良預(yù)后。提示高他克莫司代謝變異可能是心臟移植后一個(gè)重要的預(yù)后危險(xiǎn)因素，可以通過(guò)提高患者依從性、避免或調(diào)整藥物相互作用、藥物劑量輔助等措施來(lái)降低受者他克莫司代謝變異，從而改善預(yù)后。

本研究有一定的局限性，研究對(duì)象術(shù)后均采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素三聯(lián)免疫抑制方案，而感染或排斥的發(fā)生可能無(wú)法排除霉酚酸的影響。本研究是回顧性單中心研究，可能存在信息偏倚，結(jié)論可能需要未來(lái)擴(kuò)大樣本量或前瞻性多中心研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。而且關(guān)于他克莫司早期暴露與長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系需要更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究來(lái)驗(yàn)證。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)他克莫司C0與排斥、總體感染和死亡結(jié)局之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，但他克莫司目標(biāo)濃度是否能夠下調(diào)未來(lái)需要大樣本研究進(jìn)一步探索；他克莫司慢代謝者較快代謝者更容易出現(xiàn)術(shù)后感染；他克莫司代謝率的變異度與術(shù)后感染的發(fā)生具有相關(guān)性，高他克莫司代謝率變異是心臟移植術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素。

【Author contributions】GUO Lin wrote the article.WANG Zhenzhen，ZHANG Xiangli and LIU Yunfei collected the data.ZHANG Mian，ZHENG Hua revised the article.WANG Chang'an designed the study and conducted the literature review.All authors read and approved the final manuscript as submitted.