聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子預(yù)防卵巢上皮性癌多柔吡星聯(lián)合卡鉑化療后粒細(xì)胞減少癥的臨床療效及安全性

劉琳 李潤(rùn)榮 龔時(shí)鵬

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院婦科（廣州 510515）

全球癌癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（GLOBOCAN）顯示2019 年全世界有新發(fā)卵巢癌31.3 萬(wàn)例，死亡20.7萬(wàn)例［1］，我國(guó)處于發(fā)病率最高的第一梯隊(duì)。隨著人口老齡化的加劇，預(yù)計(jì)中國(guó)20 年后癌癥負(fù)擔(dān)將增加50%［2］。

目前卵巢上皮性癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案是以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療［3］。MITO-2 試驗(yàn)結(jié)果顯示多柔吡星脂質(zhì)體+卡鉑3 周治療方案與傳統(tǒng)紫杉醇+卡鉑3 周治療方案相比療效相當(dāng)，神經(jīng)毒性和脫發(fā)明顯減少［4］。但多柔吡星易導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少［5］，因此預(yù)防多柔吡星脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑（AC）方案化療后中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生尤為重要［6］。預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）可以預(yù)防或減輕化療后中性粒細(xì)胞減少的程度，或縮短中性粒細(xì)胞減少的時(shí)間，從而降低嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥（chemotherapy-induced neutropenia，CIN）及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（febrile neutropenia，F(xiàn)N）的發(fā)生率，減輕嚴(yán)重感染和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（Pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor，PEG-rhGCSF）是在重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony stimulating factor，rhG-CSF）的氨基酸序列N 末端加上聚乙二醇長(zhǎng)鏈而形成的一種蛋白質(zhì)，可結(jié)合水分子形成包裹體，阻斷PEG-rhG-CSF 的腎臟代謝途徑，使其只能被中性粒細(xì)胞表面受體胞吞，從而隨中性粒細(xì)胞數(shù)量的改變實(shí)現(xiàn)“自我調(diào)節(jié)”［7］。

一項(xiàng)納入20 項(xiàng)臨床研究的Meta 分析顯示，使用PEG-rhG-CSF 進(jìn)行一級(jí)預(yù)防能顯著降低CIN 及FN 的風(fēng)險(xiǎn)［8］。PEG-rhG-CSF 目前已用于多種惡性腫瘤化療后的升白治療，有限的臨床研究結(jié)果提示其有與rhG-CSF 相當(dāng)?shù)挠行约鞍踩裕?-13］。但對(duì)于PEG-rhG-CSF 能否預(yù)防卵巢上皮性癌患者接受AC 方案化療后的中性粒細(xì)胞減少，現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)不足［14］。因此，本研究分析應(yīng)用PEGrhG-CSF 對(duì)預(yù)防卵巢上皮性癌患者AC 方案治療后中性粒細(xì)胞減少癥的臨床療效、安全性及患者生活質(zhì)量，為PEG-rhG-CSF 在卵巢上皮性癌患者中的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院2019 年10 月至2022 年10 月經(jīng)病理確診為卵巢上皮性癌并行AC 方案化療的患者病歷資料共136 例，所有患者均按3 周療法進(jìn)行化療，累積化療人次為525 人次?；熀箢A(yù)防性應(yīng)用PEG-rhGCSF 的病例為觀(guān)察組（87 例，共354 人次化療），不使用PEG-rhG-CSF 的病例為對(duì)照組（49 例，共171 人次化療）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞ 18 歲，卡氏功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（KPS 評(píng)分）≥ 70 分；（2）經(jīng)病理診斷確診為卵巢上皮性癌；（3）具有化療高危因素并于我科行AC 方案化療；（4）化療前后均有血常規(guī)、肝腎功能檢查，且化療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）≥ 3.5 × 109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）≥ 2.0 × 109/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）≥ 100 × 109/L，血紅蛋白（HGB）≥ 80 g/L，肝腎功能正常；（5）病歷資料完整且能有效隨訪(fǎng)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往半年內(nèi)有化療或放療史者；（2）腫瘤已有骨髓轉(zhuǎn)移或受侵者；（3）病歷資料不完整；（4）無(wú)法隨訪(fǎng)或隨訪(fǎng)脫落；（5）有吸毒等不良藥癮或長(zhǎng)期嗜酒者。本研究共統(tǒng)計(jì)患者病例136 例，其中觀(guān)察組共87 例（354 次化療），對(duì)照組共49 例（171 次化療）。兩組患者在一般臨床資料、化療前的生化指標(biāo)、化療前的血常規(guī)指標(biāo)、腫瘤病理類(lèi)型及臨床分期的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表1。

表1 患者一般資料Tab.1 Characteristics of the patientsx±s

本研究已通過(guò)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，倫理審批號(hào)：NFEC-2021-424。因本研究為回顧性研究，在研究過(guò)程中未涉及患者的個(gè)人隱私和敏感信息，也未使用患者的生物樣本，倫理委員會(huì)豁免了本研究入組患者的知情同意書(shū)簽署。

1.2 研究方法 所有病例均接受了多柔吡星脂質(zhì)體（30 mg/m2）+卡鉑AUC 5 方案聯(lián)合化療，每3 周為1個(gè)周期。觀(guān)察組在每個(gè)化療周期結(jié)束24 ～ 48 h內(nèi)接受PEG-rhG-CSF 6 mg（體質(zhì)量≥ 45 kg）或3 mg（體質(zhì)量＜ 45 kg）皮下注射；對(duì)照組則不預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF，僅于化療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞降低時(shí)給予rhG-CSF對(duì)應(yīng)治療，至ANC升至正常水平。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 中性粒細(xì)胞減少診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)性（CTCAEs）5.0 版將CIN 分為以下4 級(jí)：1 級(jí)：1.5 × 109/L ≤ ANC ＜ 2.0 × 109/L；2 級(jí)：1.0× 109/L ≤ ANC ＜ 1.5 × 109/L；3 級(jí)：0.5 × 109/L ≤ANC ＜ 1.0 × 109/L；4 級(jí)：ANC ＜ 0.5 × 109/L。FN 是指ANC ＜ 0.5 × 109/L 或預(yù)計(jì)48 h 內(nèi)下降至該水平，并且單次口腔溫度測(cè)定≥ 38.3 ℃或≥ 38.0 ℃持續(xù)超過(guò)1 h。

1.3.2 生活質(zhì)量評(píng)估方法 采用歐洲癌癥治療研究組織（the european o-rganization for reasearch and treatment of cancer，EORTC）推出的QOL-C30 （quality of life questionnare-Core 30），從多維角度對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行測(cè)評(píng)，量表評(píng)分總共30 條目，其中條目29、30 分為7 個(gè)等級(jí)，根據(jù)其回答選項(xiàng)計(jì)為1 ～ 7 分；其他條目分為4 個(gè)等級(jí)，評(píng)分時(shí)評(píng)1 ～ 4 分。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)與方法 統(tǒng)計(jì)化療前后ANC、ALT、TBil、Crea、QOL-C30 評(píng)分等數(shù)據(jù)，比較兩組間化療后3 ～ 4 級(jí)CIN 及FN 的發(fā)生率及程度、肝腎功能損害情況、不良反應(yīng)和生活質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 在本研究中，使用了IBM 公司開(kāi)發(fā)的SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)于連續(xù)變量，數(shù)據(jù)使用均值±標(biāo)準(zhǔn)差的方式來(lái)表示，并采用方差分析及t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率的形式呈現(xiàn)，兩組間的率比較采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)P＜ 0.05 時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組3 ～ 4 級(jí)CIN、FN 發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間的比較 觀(guān)察組共21 個(gè)化療療程后出現(xiàn)3 ～ 4 級(jí)CIN，占總療程5.9%，持續(xù)時(shí)間為（1.32 ± 2.81）d；對(duì)照組共28 個(gè)化療療程后出現(xiàn)3 ～ 4 級(jí)CIN，占總療程16.3%，持續(xù)時(shí)間為（2.67 ± 3.01）d。兩組患者在3 ～ 4 級(jí)CIN 的發(fā)生率上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.001）。觀(guān)察組FN 的發(fā)生率為0.8%，持續(xù)時(shí)間為（1.44 ± 2.57）d；對(duì)照組FN 的發(fā)生率為2.9%，持續(xù)時(shí)間為（3.17 ± 2.89）d。兩組患者在FN的發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.001），見(jiàn)表2。

表2 3 ～ 4 級(jí)CIN、FN 發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間Tab.2 The incidence and duration of grade 3 to 4 CIN and FN±s

表2 3 ～ 4 級(jí)CIN、FN 發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間Tab.2 The incidence and duration of grade 3 to 4 CIN and FN±s

注：#：t檢驗(yàn)，*：χ2檢驗(yàn)

t/χ2值P值3 ～ 4級(jí)CIN發(fā)生率（%）3 ～ 4級(jí)CIN持續(xù)時(shí)間（d）FN發(fā)生率（%）FN持續(xù)時(shí)間（d）觀(guān)察組（n = 354）5.9 1.32 ± 2.81 0.8 1.44 ± 2.57對(duì)照組（n = 171）16.3 2.67 ± 3.01 2.9 3.17 ± 2.89 7.389*3.871#5.637*12.534#＜ 0.001 0.020＜ 0.001＜ 0.001

2.2 化療后ANC 的影響 觀(guān)察組ANC 最低值為（2.47 ± 1.31）× 109/L，相比對(duì)照組ANC 的最低值（1.52 ± 0.93）× 109/L 存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.001）。觀(guān)察組ANC最低值出現(xiàn)的時(shí)間為第（17.53 ± 2.91）d，相比對(duì)照組ANC的最低值出現(xiàn)時(shí)間（15.56 ± 2.63）d存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.05）。

2.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 觀(guān)察組和對(duì)照組的肝功能損害的比例分別為3.4%和4.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），均無(wú)急性腎損傷。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不同階段ALT、TBil 和Crea 的水平Tab.3 The difference of ALT，TBil and Crea between the two groups at different stages ±s

表3 兩組患者不同階段ALT、TBil 和Crea 的水平Tab.3 The difference of ALT，TBil and Crea between the two groups at different stages ±s

注：下標(biāo)均表示化療后天數(shù)

t值P值A(chǔ)LT0（U/L）TBil0（μmol/L）Crea0（μmol/L）ALT7（U/L）TBil7（μmol/L）Crea7（μmol/L）ALT14（U/L）TBil14（μmol/L）Crea14（μmol/L）觀(guān)察組（n = 354）22 ± 4.13 6.19 ± 1.02 62 ± 5.29 20 ± 7.31 5.97 ± 1.23 59 ± 5.72 24 ± 6.14 4.13 ± 1.52 57 ± 6.37對(duì)照組（n = 171）19 ± 5.24 5.83 ± 2.14 64 ± 4.98 18 ± 7.24 5.42 ± 1.82 72 ± 6.32 20 ± 6.25 4.89 ± 2.01 64 ± 5.49 0.081 0.095 0.162 0.087 0.089 0.051 0.067 0.060 0.059 1.742 1.637-1.414 1.716 1.698-2.977 1.985-2.237-2.386

觀(guān)察組有7 例發(fā)生輕度骨痛及肌肉酸痛，2 例發(fā)生中度骨痛及肌肉酸痛，口服布洛芬后疼痛可明顯緩解。對(duì)照組中，注射rhG-CSF 后出現(xiàn)注射部位局部硬結(jié)1 例，4 例出現(xiàn)輕至中度肌肉疼痛。預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF 未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.4 生活質(zhì)量評(píng)估 觀(guān)察組疲勞乏力、食欲減退癥狀明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組惡心嘔吐、腹痛腹瀉、失眠癥狀差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。觀(guān)察組功能領(lǐng)域評(píng)分及總體健康狀況評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)估情況比較Tab.4 Comparison of quality of life assessment between the two groups ±s

表4 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)估情況比較Tab.4 Comparison of quality of life assessment between the two groups ±s

t值P值食欲減退惡心嘔吐疲勞乏力腹痛腹瀉睡眠欠佳功能狀況總體狀況觀(guān)察組（n = 87）47.31 ± 15.35 42.62 ± 18.26 40.56 ± 14.84 60.39 ± 22.03 50.95 ± 16.59 67.89 ± 13.95 68.05 ± 17.09對(duì)照組（n = 49）63.17 ± 19.77 45.75 ± 20.93 62.33 ± 18.36 54.11 ± 18.69 42.06 ± 18.92 50.22 ± 15.17 48.74 ± 20.18-9.773-0.581-21.742 0.769 0.843 13.268 19.785 0.023 0.591 0.007 0.314 0.418 0.016 0.009

3 討論

本研究結(jié)果顯示預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF 對(duì)中性粒細(xì)胞減少的有良好的臨床療效及安全性，未增加患者肝腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)，不良反應(yīng)較少且輕微，顯著減少了患者化療后食欲減退、疲勞乏力的情況，使患者總體生活質(zhì)量上升，給卵巢上皮性癌AC 方案化療患者更多臨床獲益。

AC 化療目前作為卵巢上皮性腫瘤的一線(xiàn)化療方案，其血液學(xué)毒性較傳統(tǒng)方案更強(qiáng)［4-5］?；熀蟀l(fā)生3 級(jí)及以上CIN 或持續(xù)時(shí)間＞ 10 d 的中性粒細(xì)胞減少易導(dǎo)致肺炎敗血癥、侵襲性真菌感染或其他臨床感染，嚴(yán)重影響患者預(yù)后及生存質(zhì)量［15］。本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF 可降低卵巢上皮性癌患者AC 方案化療后及下一周期化療后的中性粒細(xì)胞減少癥和發(fā)熱性中細(xì)粒細(xì)胞減少的發(fā)生率并減輕其嚴(yán)重程度，提示預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF 預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少的臨床效果良好。

蔣倩等［16］的研究選取了患者不同化療周期作對(duì)照，結(jié)果提示給予PEG-rhG-CSF 治療組用藥后3 ～ 4 級(jí)CIN 發(fā)生率較給予rhG-CSF 治療組明顯降低，研究表明PEG-rhG-CSF 在預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少方面表現(xiàn)比rhG-CSF 更為出色。但該研究納入了20 例胃癌、12 例乳腺癌、28 例其他癌癥的不同惡性腫瘤的患者，研究對(duì)象缺乏同質(zhì)性，其臨床指導(dǎo)意義受限。本研究納入了136 例接受AC方案化療的卵巢上皮性癌患者，其研究結(jié)果對(duì)于PEG-rhG-CSF 在卵巢上皮性癌患者中的應(yīng)用具有更深的臨床意義。本研究中觀(guān)察組ANC 最低值出現(xiàn)的時(shí)間晚于對(duì)照組，最低值也高于對(duì)照組，與一項(xiàng)關(guān)于G-CSF 在肺癌中預(yù)防性使用的研究結(jié)果相符。該研究顯示兩組患者在化療后第5 ～ 7 天中性粒細(xì)胞均降至最低，在第9 ～ 12 天開(kāi)始升高［17］，而本研究最低值出現(xiàn)的時(shí)間相對(duì)該研究更晚，考慮由于不同化療藥物的骨髓抑制程度不一致。多柔吡星為細(xì)胞周期非特異性藥物，通常在用藥后10 ～ 14 d出現(xiàn)CIN 的情況，在用藥后21 ～ 24 d ANC逐漸恢復(fù)［18］。綜合可見(jiàn)，預(yù)防性使用PEG-rhGCSF 可提升中性粒細(xì)胞的最低值，并延緩其發(fā)生時(shí)間，增加患者康復(fù)的窗口期，對(duì)于臨床治療具有重要的意義。

目前化療仍然是卵巢癌的主要治療方式，化療藥物包含多種，大部分具有細(xì)胞毒性，易造成肝腎功能損害［19］。多柔吡星的作為蒽環(huán)類(lèi)藥物，主要副作用為心臟毒性，本研究中兩組均無(wú)嚴(yán)重肝腎損害，也與多數(shù)研究情況相符［20］。G-CSF 相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)多與G-CSF 所致的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加有關(guān)［21］，有研究顯示預(yù)防性使用PEG-rhGCSF可減少多次注射rhG-CSF帶來(lái)的不良反應(yīng)［22-23］。本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較輕并且無(wú)明顯差異，這與其他研究所得出的結(jié)論相同［24-25］。

本研究顯示觀(guān)察組化療后總體健康狀況評(píng)分及功能狀況評(píng)分高于對(duì)照組，癥狀領(lǐng)域比較中，觀(guān)察組疲勞乏力、食欲減退癥狀較對(duì)照組明顯減輕?？梢?jiàn)，預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF 可改善患者進(jìn)食情況、體力狀況，使其在化療后有更高的生活質(zhì)量，提高患者依從性，在臨床上有良好的應(yīng)用前景。

本研究仍存在一定的不足。首先，本研究為單中心回顧性研究，易產(chǎn)生選擇偏倚和回憶偏倚，在后續(xù)研究中我們將開(kāi)展多中心前瞻性研究評(píng)估PEG-rhG-CSF 在卵巢上皮性癌患者的臨床價(jià)值。其次，本研究并未比較不同劑量的PEG-rhG-CSF在接受AC 方案化療后的卵巢上皮性癌患者的臨床療效，也未分析PEG-rhG-CSF 在不同療程化療中的作用，我們將在后續(xù)研究中予以完善。

綜上所述，在AC 方案化療后的卵巢上皮性癌患者中預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF 可以降低中性粒細(xì)胞減少和發(fā)熱性中細(xì)粒細(xì)胞減少發(fā)生率、嚴(yán)重程度，縮短持續(xù)時(shí)間等，明顯提高患者生活質(zhì)量，尤其是功能領(lǐng)域評(píng)分及總體健康狀況評(píng)分，且預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF 不會(huì)增加安全性風(fēng)險(xiǎn)。

【Author contributors】LIU Lin performed the experiments and wrote the article.LI Runrong performed the experiments.GONG Shipeng designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.