PLGF、sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值及TBIL預測子癇前期的臨床應用價值

林海斌

福建省立金山醫院檢驗科，福建福州 350008

子癇前期是孕婦在妊娠過程中的常見疾病，是導致孕婦及新生兒圍產期出現不良妊娠結局的重要原因之一，嚴重者可出現死亡[1-2]。其主要的原因是當前對子癇前期的診斷指標相對匱乏，這導致許多的孕婦出現明顯臨床癥狀時才做出相應的干預措施進行治療[3]。有臨床相關研究報道認為，子癇前期的發病與胎盤著床淺、胎盤形成不良等原因關系密切，導致滋養細胞及血管內皮細胞發生功能紊亂，而血清中胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）、可溶性血管內皮生長因子受 體-1（fms-like tyrosine kinase receptor-1，sFlt-1）、sFlt-1/PLGF比值及總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平與胎盤、滋養細胞及血管內皮細胞功能息息相關[4]，因此推測監測血清中PLGF、sFlt-1兩者水平的變化對子癇前期的發生有一定的關系[5]。有相關研究表明，當血清TBIL水平輕度升高，妊娠期高血壓疾病的發生率降低，呈現負相關，并且在妊娠期高血壓發病初期血清TBIL水平已經下降[6]。鑒于此，本研究擬探討血清PLGF、sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值及TBIL對于預測子癇前期可靠性，若能作為預測指標，將給臨床的診治提供極大的助力。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取福建省立金山醫院（本院）2019年11月至2022年8月收治的173例子癇前期孕婦作為研究組，另外選取同時期進行常規孕檢的健康孕婦175名作為對照組。納入標準：①符合《婦產科學》[7]中相關的診斷標準且確診者；②年齡＞18周歲者；③單胎妊娠者；④既往無基礎疾病者。排除標準：①多胎妊娠者；②胎兒早期出現發育不良者；③有血液系統方面疾病、貧血、凝血功能障礙者；④自身免疫缺陷或內分泌疾病者；⑤合并局部嚴重感染者；⑥合并肝臟和腎臟功能異常；⑦惡性腫瘤或其他婦科疾病者；⑧臨床資料不全者。研究組年齡21～41歲，平均（27.85±6.78）歲；孕周20～28周，平均（23.74±3.28）周；體重指數21.42～26.82 kg/m2，平均（23.67±1.89）kg/m2。對照組年齡21～43歲，平 均（29.92±2.92）歲；孕 周20～28周，平 均（24.85±2.34）周；體重指數21.33～25.64 kg/m2，平均（23.13±1.82）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準[2019年倫申第（10）號]。

1.2 方法

所有孕婦均于妊娠20～28周在晨起空腹時抽取肘靜脈血3～5 ml，室溫下靜置15～20 min，低速離心機4000 r/min離心5 min，再分離血清用于檢測。本實驗室實驗原理為電化學發光法，檢測儀器為cobas 8000 c702/e801。實驗過程嚴格按照儀器的操作規范以及相關試劑說明書執行。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0統計學軟件分析數據，組間數據符合正態分布和方差齊性檢驗則采用獨立樣本t檢驗；進一步繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線評估四個指標對預測子癇前期的診斷價值，P＜ 0.05為差異有統計學意義。曲線下面積（area under curve，AUC）＞0.9提示預測的性能較高；0.71～0.90提示有一定預測性能；0.5～0.7提示預測性能較低；＜0.5表示無預測性能。

2 結果

2.1 兩組患者血清四項指標比較

兩組數據相比較，研究組的PLGF與TBIL水平均低于對照組，PLGF與TBIL水平對子癇前期呈負相關，sFlt-1水平及sFlt-1/PLGF比值均高于對照組，sFlt-1水平與sFlt-1/PLGF比值對子癇前期呈正相關，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組患者血清四項指標比較（ ± s）

表1 兩組患者血清四項指標比較（ ± s）

注 sFlt-1：可溶性血管內皮生長因子受體-1；PLGF：血清中胎盤生長因子；TBIL：總膽紅素

組別 n sFlt-1（pg/ml） PLGF（pg/ml） sFlt-1/PLGF TBIL（μmol/L）對照組 142 3117.78±187.83 380.60±37.10 15.40±4.12 8.32±2.97研究組 172 8956.35±164.24 113.20±19.40 195.00±24.40 4.39±1.39 t值 293.753 81.943 86.675 15.430 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 各項指標對子癇前期的診斷預測價值

ROC曲線分析顯示，sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF、TBIL診斷AUC分別為0.923、0.927、0.942、0.890；根據最佳臨界值，當sFlt-1高于8347.04 pg/ml時，其診斷敏感度為91.3%，特異度為98.6%；當PLGF低于275.81 pg/ml時，其敏感度為98.8%，特異度為91.5%，見表2、圖1～2。

表2 各項指標對子癇前期的診斷預測價值

圖1 sFlt-1、sFlt-1/PLGF診斷ROC曲線圖

圖2 PLGF、TBIL診斷ROC曲線圖

3 討論

我國孕產婦妊娠期高血壓的發病率居高不下，而其中子癇前期的發病率為2%～8%[8]。目前隨著生活水平的提高，越來越多的人出現高糖、高鹽、高脂的飲食習慣，并伴隨著不規律的作息，這就導致了子癇前期的發病風險越來越高。因此非常有必要在妊娠早期對子癇前期高危人群的發病風險進行評估，這能夠及時發現子癇前期患者并盡早地采取干預措施，可改善妊娠結局并降低死亡風險。

PLGF主要在胎盤組織中表達，是一種血管內皮細胞生長因子，由滋養細胞分泌,同時可以促進滋養細胞的增殖、遷移，并不斷激活和促進胎盤血管的生成及發育，其水平的下降可以反映胎盤滋養層的細胞發育不良，影響滋養細胞的浸潤，從而影響胎膜的功能，進一步的發展就會不斷增加胎膜破裂的風險[9]。有相關的研究表明，子癇前期的孕婦在出現高血壓及蛋白尿等臨床相應癥狀之前，血液循環中的PLGF水平已經出現明顯的降低。sFlt-1可抑制血管內皮生長因子及PLGF的分泌并導致血管內皮細胞的損傷，致使胎盤中血管內皮的功能作用出現障礙，進而導致子宮里胎盤的血流灌注減少，不利于胎盤血管的生長[10-11]。相關研究表明，當sFlt-1水平隨著孕周增加而不斷升高時，胎盤血管的形成受到的阻礙越來越大，加劇導致孕婦全身的血管內皮功能紊亂，進一步加重病情從而導致子癇前期的發生與發展[12]。膽紅素是血紅素的降解產物，曾被當作是對人體有害的物質而存在，然而近些年，越來越多的學者通過實驗與理論證實其對人體有益，主要是因為其具有抗氧化的能力[13]。血清中的膽紅素作為體內最主要的抗氧化劑，其水平的升高是人體氧化應激的一種反應[14]。在機體處于不同的情況下，血清膽紅素水平升高有時可以被認為是對機體的保護性反應，可作為過氧化物自由基清除劑，來保護細胞膜的基質[15]。正常妊娠期孕婦的體內TBIL仍會作為保護性物質存在。當胎盤組織缺血缺氧引發氧化應激反應時，膽紅素水平因不斷消耗而降低。高水平的膽紅素可以一定程度上保護血管內皮細胞免受氧化，因此膽紅素水平與子癇前期有一定的關聯[16]。

本研究結果顯示，與對照組比較，研究組孕婦血清sFlt-1水平、sFlt-1/PLGF比值均明顯升高，而PLGF與TBIL水平均明顯降低，提示血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值及TBIL水平的變化伴隨子癇前期的發生、發展而發生改變。同時本研究通過ROC曲線進一步分析血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值及TBIL水平對子癇前期的預測效能，結果顯示各個指標均具有較好預測子癇前期的價值，表明四項指標的預測價值均較好。

綜上所述，本研究所討論四項指標均與子癇前期發生發展相關，sFlt-1水平與sFlt-1/PLGF比值對子癇前期呈正相關，PLGF與TBIL水平對子癇前期呈負相關。四項指標對子癇前期的發病均具有一定的預測價值，但為避免單一指標的局限性，建議臨床中結合生化指標及其他輔助手段進行聯合預測診斷，避免導致漏診、誤診造成不必要的醫患糾紛及臨床事故。