煙霧病行血運重建術(shù)患者發(fā)生腦卒中的危險因素meta分析

肖彬新 吳翠娟 王 玫 鐘曉勇▲

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建福州 350004；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州 350122

煙霧病（moyamoya disease，MMD）是一種雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端及大腦中動脈起始部進(jìn)行性狹窄，以腦底異常血管網(wǎng)形成為特征的慢性進(jìn)展性腦血管病，因其異常腦血管網(wǎng)在造影時形似“煙霧”，故稱為“煙霧病”[1]。腦血管血運重建術(shù)是目前主要治療方式[2]，可增加腦灌注，改善腦組織缺血缺氧癥狀，但術(shù)后易罹患腦卒中，導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)與肢體功能障礙，增加病死率、致殘率和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。多項研究表明[4-6]煙霧病血運重建患者發(fā)生腦卒中存在多種危險因素，但對于危險因素的綜合分析證據(jù)仍然存在不足。因此，為了對煙霧病行血運重建術(shù)患者發(fā)生腦卒中的危險因素有更全面的了解，本研究通過檢索相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)評價煙霧病行血運重建術(shù)患者發(fā)生腦卒中的危險因素，以期為煙霧病的防控提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

由2名評價員計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、Cochrane、PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫，檢索關(guān)于煙霧病行血運重建術(shù)患者發(fā)生腦卒中的相關(guān)因素的研究，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2022年12月31日。采用主題詞結(jié)合自由詞的檢索方式，具體檢索策略以PubMed數(shù)據(jù)庫為例。見圖1。

圖1 PubMed數(shù)據(jù)庫檢索策略

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為煙霧病行血運重建術(shù)患者，包括發(fā)生腦卒中和未發(fā)生腦卒中的患者；②研究類型為隊列研究或病例對照研究；③暴露因素為可能增加腦卒中風(fēng)險的危險因素；④結(jié)局指標(biāo)包含各個危險因素的相對危險度（relative risk，RR）、風(fēng)險比（hazard ratio，HR）或優(yōu)勢比（odds ratio，OR）和相應(yīng)的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法獲取全文或重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)不全或無法轉(zhuǎn)換；③綜述或者會議摘要；④紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評分＜6分的研究。

1.3 文獻(xiàn)的篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究員采用EndNote X9軟件，獨立、嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取：題目、研究者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究設(shè)計、納入人數(shù)、危險因素及其對應(yīng)的OR/RR/HR和95%CI、是否進(jìn)行混雜因素校正。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價

本研究由2名研究員獨立選用NOS進(jìn)行納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評估。之后交換審核意見，如意見不一致請第3位研究人員共同商定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata 16.0軟件進(jìn)行meta分析。采用OR為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，且各效應(yīng)量均給出其95%CI。研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2表示。若P≥0.10，I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。計算合并效應(yīng)量RR及95%CI。發(fā)表偏倚性采用Egger法，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)2187篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入16篇[4-19]文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究質(zhì)量評價

質(zhì)量評價結(jié)果顯示：15篇[4-7，9-19]論文質(zhì)量較高，評分≥7分，1篇[8]文獻(xiàn)質(zhì)量中等。納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險評價結(jié)果分別見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 大腦后動脈受累 共有9篇[5-6，8-9，12，14-16，18]報道PCA 與血運重建術(shù)患者發(fā)生腦卒中之間的關(guān)聯(lián)，合并結(jié)果顯示：[OR=3.08，95%CI（2.23，4.26），P＜ 0.001]，異質(zhì)性檢驗I2=0，P=0.892，見圖3。

圖3 PCA與MMD血運重建術(shù)患者腦卒中風(fēng)險meta分析結(jié)果

2.3.2 合并糖尿病 共有4篇[4，14-16]研究報道合并糖尿病與血運重建術(shù)患者發(fā)生腦卒中之間的關(guān)聯(lián)，合并結(jié)果顯示：[OR=4.84，95%CI（2.22，10.55），P＜ 0.001]，異質(zhì)性檢驗I2=0，P=0.405。見圖4。

圖4 合并糖尿病與MMD行血運重建術(shù)患者腦卒中風(fēng)險meta分析結(jié)果

2.3.3 吸煙 2篇[4，10]研究報道吸煙與血運重建術(shù)患者發(fā)生腦卒中之間的關(guān)聯(lián)，合并結(jié)果顯示：[OR=8.81，95%CI（2.66，29.14），P＜ 0.001]，異質(zhì)性檢驗I2=0，P=0.973。見圖5。

圖5 吸煙與MMD行血運重建術(shù)患者腦卒中風(fēng)險meta分析結(jié)果

2.3.4 高鈴木分期 Gardner 2022[7]、Qian 2020[11]文中無高鈴木具體分期，不納入本研究，4篇[4，8，14-15]報道高鈴木分期與血運重建術(shù)患者發(fā)生腦卒中之間的關(guān)聯(lián)，meta分析合并結(jié)果顯示：[OR=2.05，95%CI（1.35，3.11），P=0.001]，異質(zhì)性檢驗I2=44.1%，P=0.147。見圖6。

圖6 高鈴木分期與MMD行血運重建術(shù)患者腦卒中風(fēng)險meta分析結(jié)果

2.3.5 既往TIA 共有3篇[13-14，18]報道既往TIA與血運重建術(shù)患者發(fā)生腦卒中之間的關(guān)聯(lián)，合并結(jié)果顯示：[OR=2.92，95%CI（1.78，4.80），P＜ 0.001]，異質(zhì)性檢驗I2=13.7%，P=0.314。見圖7。

圖7 既往TIA與MMD行血運重建術(shù)患者腦卒中風(fēng)險meta分析結(jié)果

2.3.6 既往腦卒中 5篇[7，9，11-12，17]研究報道既往中風(fēng)與血運重建術(shù)患者發(fā)生腦卒中之間的關(guān)聯(lián)，合并結(jié)果顯示：[OR=4.90，95%CI（2.75，8.73），P＜ 0.001]。異質(zhì)性檢驗I2=32.7%，P=0.204。見圖8。

圖8 既往腦卒中與MMD行血運重建術(shù)患者腦卒中風(fēng)險meta分析結(jié)果

2.3.7 腦血管儲備不良 3篇[10，13，17]研究報道既往腦血管儲備不良與血運重建術(shù)患者發(fā)生腦卒中之間的關(guān)聯(lián)，合并結(jié)果顯示：[OR=2.23，95%CI（1.56，3.18），P＜ 0.001]，異質(zhì)性檢驗I2=20.1%，P=0.286。見圖9。

圖9 腦血管儲備不良與MMD行血運重建術(shù)患者腦卒中風(fēng)險meta分析結(jié)果

2.4 敏感度分析

采用改變效應(yīng)模型法對各危險因素的合并效應(yīng)量逐一進(jìn)行敏感度分析，結(jié)果顯示：各危險因素的結(jié)果未發(fā)生實質(zhì)性改變，提示本研究meta分析結(jié)果較穩(wěn)健。

2.5 發(fā)表性偏倚

由于部分危險因素的納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，故僅對大腦后動脈受累納入研究進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢測，采用Egger法，分析結(jié)果顯示P=0.969，故存在發(fā)表性偏倚的可能性較小，漏斗圖顯示兩側(cè)基本對稱。見圖10。

圖10 大腦后動脈受累與MMD行血運重建術(shù)患者腦卒中風(fēng)險漏斗圖

3 討論

腦血管血運重建術(shù)是煙霧病患者的主要治療手段[20]，但存在多種術(shù)后并發(fā)癥，如腦卒中、癲癇、高灌注綜合征等，是影響預(yù)后的重要因素之一[8，21-22]。meta分析結(jié)果表明，大腦后動脈受累、吸煙、糖尿病、高鈴木分期、既往腦卒中、既往TIA、腦血管儲備不良是患者腦卒中的危險因素。既往腦卒中和TIA的發(fā)生一定程度上影響血運重建術(shù)患者的腦血管血流動力學(xué)的穩(wěn)定性。腦血管儲備不良、高鈴木分期直接導(dǎo)致相應(yīng)供區(qū)的血流減弱。此外，meta分析提示大腦后動脈受累是一個獨立的危險因素，可能是因為晚期MMD患者，PCA的軟腦膜側(cè)支是重要的大腦血液供應(yīng)渠道，隨著煙霧病進(jìn)展，PCA受累，患者進(jìn)而發(fā)生腦梗死的概率逐漸增加[23]。PCA受損可能嚴(yán)重影響腦血流動力學(xué)，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)術(shù)后腦缺血。與既往研究[24]結(jié)果一致，本研究也證實糖尿病是腦卒中的獨立危險因素[25]，這可能是由于細(xì)胞的胰島素抵抗和高胰島素血癥可導(dǎo)致顱腦內(nèi)外血管發(fā)生動脈粥樣硬化，血管腔狹窄有關(guān)[26]。同時本研究提示吸煙是煙霧病血運重建術(shù)患者發(fā)生腦卒中的危險因素，分析與煙草中尼古丁引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷，引起血小板聚集，吸煙促進(jìn)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，增加血清炎癥因子濃度，加速動脈粥樣硬化，從而導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生[27-28]。

本研究尚存在一些局限性：①納入文獻(xiàn)區(qū)域和樣本存在差異；②納入研究多為回顧性病例對照研究，前瞻性隊列研究較少，論證強(qiáng)度有限；③僅收集到公開發(fā)表的文獻(xiàn)，未獲得未發(fā)表文獻(xiàn)，可能產(chǎn)生偏倚。

綜上所述，大腦后動脈受累、合并糖尿病、吸煙、高鈴木分期、既往TIA發(fā)作、既往腦卒中發(fā)作、腦血管儲備不良是MMD行血運重建術(shù)患者發(fā)生腦卒中的高風(fēng)險因素，未來研究應(yīng)加強(qiáng)上述高危因素的篩查，提高預(yù)防和干預(yù)的針對性。