2型糖尿病相關射血分數保留的心力衰竭患者心臟結構功能特點：基于傾向性評分匹配的分析

彭可玲　劉永銘　賈曉艷　王華　茍春麗　薛麗麗　鄒全　張文珺

摘要：目的 研究2型糖尿病（T2DM）相關射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）患者心臟結構功能的特點，并分析其影響因素。方法 連續入選2009年4月至2020年12月蘭州大學第一醫院老年心血管科收住的新診斷HFpEF患者783例，應用超聲心動圖和組織多普勒技術系統評價心臟結構功能，根據是否合并T2DM將其分為HFpEF+T2DM組（n=332）和HFpEF組（n=451），采用傾向性評分匹配方法進行1∶1匹配，HFpEF+T2DM組、HFpEF組各成功匹配264例；根據尿白蛋白排泄率（UAER），將配對后的HFpEF+T2DM組進一步分為尿蛋白正常組（UAER＜20 μg/min）、微量蛋白尿組（UAER 20～200 μg/min）和大量蛋白尿組（UAER＞200 μg/min）3個亞組。比較不同組間合并癥、病情嚴重程度以及心臟結構功能的差異，采用多元線性回歸分析血壓、血糖、糖化血紅蛋白、UAER等指標與心臟結構功能損害的關系。結果 HFpEF+T2DM組高血壓（P=0.001）、冠心病（P=0.036）患病率高于HFpEF組，體重指數（P=0.005）大于而年齡（P=0.020）小于HFpEF組，糖尿病病程10（3，17）年。采用傾向性評分匹配后兩組年齡和合并癥比例接近，差異無統計學意義（P均＞0.05）；HFpEF+T2DM組室間隔厚度（P=0.015）、左心室后壁厚度（P=0.040）、左心室質量（P=0.012）均大于HFpEF組，舒張早期二尖瓣環室間隔部（P=0.030）及側壁部（P=0.011）運動速度小于HFpEF組，二尖瓣早期充盈速度與二尖瓣環舒張早期速度比值大于HFpEF組（P=0.036）；糖化血紅蛋白與左心室質量獨立相關（P=0.011），尿白蛋白排泄率自然對數值與反映心臟結構功能的室間隔厚度（P=0.004）、左心室后壁厚度（P=0.006）、左心室質量（P＜0.001）、二尖瓣舒張早期最大充盈速度與二尖瓣舒張早期最大速度比值（P=0.049）獨立相關。結論 T2DM相關HFpEF患者左心室室壁更厚，左心室質量更大，向心性重塑更明顯，左心室舒張功能減退及充盈壓升高更嚴重，上述改變可能與高血糖及糖尿病微血管病變有關。

關鍵詞：射血分數保留的心力衰竭；2型糖尿病；傾向性評分匹配；心臟結構功能；尿白蛋白排泄率

中圖分類號： R541.6文獻標志碼： A文章編號：1000-503X（2023）02-0264-09

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15275

Cardiac Structural and Functional Features in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure With Preserved Ejection Fraction：A Study Based on Propensity Score Matching

PENG Keling LIU Yongming JIA Xiaoyan WANG Hua GOU Chunli XUE Lili ZOU Quan ZHANG Wenjun3

ABSTRACT：Objective To investigate the cardiac structural and functional characteristics in the patients with heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF） and type 2 diabetes mellitus （T2DM），and predict the factors influencing the characteristics.Methods A total of 783 HFpEF patients diagnosed in the Department of Geriatric Cardiology，the First Hospital of Lanzhou University from April 2009 to December 2020 were enrolled in this study.Echocardiography and tissue Doppler technique were employed to evaluate cardiac structure and function.According to the occurrence of T2DM，the patients were assigned into a HFpEF+T2DM group （n=332） and a HFpEF group （n=451）.Propensity score matching （PSM）（in a 1∶1 ratio） was adopted to minimize confounding effect.According to urinary albumin excretion rate （UAER），the HFpEF+T2DM group was further divided into three subgroups with UAER<20 μg/min，of 20-200 μg/min，and>200 μg/min，respectively.The comorbidities，symptoms and signs，and cardiac structure and function were compared among the groups to clarify the features of diabetes related HFpEF.Multivariate linear regression was conducted to probe the relationship of systolic blood pressure，blood glucose，glycosylated hemoglobin，and UARE with cardiac structural and functional impairment.Results The HFpEF+T2DM group had higher prevalence of hypertension （P=0.001） and coronary heart disease （P=0.036），younger age （P=0.020），and larger body mass index （P=0.005） than the HFpEF group，with the median diabetic course of 10 （3，17） years.After PSM，the prevalence of hypertension and coronary heart disease，body mass index，and age had no significant differences between the two groups（all P＞0.05）.In addition，the HFpEF+T2DM group had higher interventricular septal thickness （P=0.015），left ventricular posterior wall thickness （P=0.040），and left ventricular mass （P=0.012） and lower early diastole velocity of mitral annular septum （P=0.030） and lateral wall （P=0.011） than the HFpEF group.Compared with the HFpEF group，the HFpEF+T2DM group showed increased ratio of early diastolic mitral filling velocity to early diastolic mitral annular velocity （E/e） （P=0.036）.Glycosylated hemoglobin was correlated with left ventricular mass （P=0.011），and the natural logarithm of UAER with interventricular septal thickness （P=0.004），left ventricular posterior wall thickness （P=0.006），left ventricular mass （P<0.001），and E/e ratio （P=0.049）.Conclusion The patients with both T2DM and HFpEF have thicker left ventricular wall，larger left ventricular mass，more advanced left ventricular remodeling，severer impaired left ventricular diastolic function，and higher left ventricular filling pressure than the HFpEF patients without T2DM.Elevated blood glucose and diabetic microvascular diseases might play a role in the development of the detrimental structural and functional changes of the heart.

Key words：heart failure with preserved ejection fraction；type 2 diabetes mellitus；propensity score matching；cardiac structure and function；urinary albumin excretion rate

Acta Acad Med Sin，2023，45（2）：264-272

隨著人口老齡化和人類疾病譜的改變，射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的患病率迅速增加，雖然過去數10年心力衰竭研究取得了巨大進展，但現有的治療并未改變HFpEF的預后，究其原因可能與HFpEF的病因及病理生理機制的高度異質性有關。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是HFpEF的重要危險因素之一，在心力衰竭中占30%～40%，流行病學研究顯示T2DM相關的HFpEF患者全因死亡率及心血管死亡率進一步增高，但T2DM與HFpEF相互影響的許多問題尚未闡明，其中心臟結構功能損害特征及其病理生理機制仍然是研究焦點。然而，由于T2DM眾多合并癥如高血壓、肥胖等的影響，容易導致研究結果的偏倚和不確定性。為此，本研究納入大樣本的HFpEF患者，采用傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）有效降低混雜因素的干擾，以期進一步認識HFpEF合并T2DM的心臟結構功能損害特點。

對象和方法

對象 連續入選2009年4月至2020年12月蘭州大學第一醫院老年心血管科收住的HFpEF患者共1011例。納入標準：（1）符合2007年歐洲心臟病學會提出的HFpEF診斷標準［1］；（2）入院時紐約心臟學會心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；（3）同一患者反復住院以首次病例資料為準。排除先天性心臟病、瓣膜性心臟病、肺源性心臟病或心肌病、免疫系統及血液系統疾病等引起的心力衰竭，入院時伴有嚴重創傷、感染者、合并1型糖尿病、有嚴重精神疾病患者、無完整的心臟結構功能資料者等共228例，最終納入783例。根據是否合并T2DM，分為HFpEF+T2DM組（n=332）和HFpEF組（n=451）。經PSM 1∶1匹配后，HFpEF+T2DM組和HFpEF組每組各264例。根據尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）進一步將匹配后的HFpEF+T2DM組分為尿蛋白正常組（UAER＜20 μg/min）、微量蛋白尿組（UAER 20～200 μg/min）和大量蛋白尿組（UAER＞200 μg/min）。本研究經蘭州大學第一醫院倫理委員會批準（倫理審查編號：LDYYLL2019-34），所有患者均簽署知情同意書。

資料收集 詳細記錄患者病史并行體格檢查和血液常規、生化檢查及糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、UAER及N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）等的測定。HbA1c測定使用免疫乳膠凝集抑制法，尿微量白蛋白測定使用免疫比濁法，根據8 h尿量計算UAER，NT-proBNP測定使用電化學發光法，試劑購自瑞士Roche公司。

超聲心動圖檢查 采用美國PHILIPS-IE33超聲診斷儀進行檢查，固定2名經嚴格培訓的超聲醫學專業醫師操作，每個指標測定３～５個連續心動周期，取平均值。根據有關指南［2-3］選擇心臟結構功能指標，具體方法同文獻［4］。（1）左心結構主要參數：收縮末期及舒張末期左心室內徑、收縮末期室間隔厚度、舒張末期室間隔厚度（interventricular septal thickness at end-diastolic，IVSTd）、收縮末期左室后壁厚度、舒張末期左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness at end-diastolic，PWTd）、相對室壁厚度（relative wall thickness，RWT）（RWT＝２×PWTd／舒張末期左室內徑）、左心室質量（left ventricular mass，LVM）及其指數（left ventricular mass index，LVMi）、左心室收縮及舒張末期容積、左心室射血分數、左心房容積及其指數。有關指標的指數均由相應指標體表面積計算，體表面積以Stevenson方法計算。（2）左心功能主要參數：舒張早期和晚期最大充盈速度（E峰、A峰），計算Ｅ峰與Ａ峰的比值（E/A），E峰減速時間；測量等容舒張時間，二尖瓣環側壁和室間隔部收縮期、舒張早期二尖瓣環側壁最大速度（peak early diastole lateral mitral annual velocity，eL）、舒張早期二尖瓣環室間隔部最大速度（maximum velocity of the septum of the mitral compartment in early diastole，eS），并計算E/eL、E/eS以及E峰與eL和eS均值的比值（E/e）。

統計學處理 采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。PSM過程利用SPSS的PSM擴展程序實現。以是否合并T2DM為應變量，以性別、年齡、腰臀比、體重指數及合并癥等為匹配變量，通過Logistic回歸分析估計傾向性評分值，采用1∶1進行匹配，匹配容差設置為0.02。計量資料以均數±標準差（正態分布）或M（P25，P75）（非正態分布）表示。兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布資料比較用Mann-Whitney U檢驗。多組間均數比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD法（方差齊時）或Dunnett T3法（方差不齊時），非正態分布資料比較用Kruska-Wallis檢驗。計數資料采用例、率或百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。因素間關系采用多元線性回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

一般資料 納入的783例HFpEF患者中，332例 （42.4%） 有T2DM病史，病程中位數為10（3，17）年。 HFpEF+T2DM組腰臀比（P＜0.001）、體重指數（P=0.005）和收縮壓（P＜0.001）更高，年齡（P=0.020）較小，水鈉潴留癥狀肺部啰音（P=0.004）、外周水腫（P=0.024）更明顯，高血壓（P=0.001）及冠心病（P=0.036）合并癥比例更高。此外，HFpEF+T2DM組甘油三酯（P＜0.001）、低密度脂蛋白膽固醇（P=0.032）、空腹血糖（P＜0.001）、HbA1c（P＜0.001）、尿微量白蛋白排泄率自然對數值（natural logarithm of urinary microalbumin excretion rate，lnUAER）（P＜0.001）及NT-proBNP（P=0.043）均高于HFpEF組，而血清白蛋白（P=0.003）、高密度脂蛋白膽固醇（P=0.007）均低于HFpEF組（表1）。

匹配后特征 以HFpEF+T2DM為基準組進行1∶1匹配，兩組共264對匹配成功。匹配后年齡、腰臀比、體重指數、高血壓和冠心病患病率兩組比較差異均無統計學意義（表2）。

PSM后兩組患者心臟結構功能 HFpEF+T2DM組反映左心室大小的參數IVSTd（P=0.015）、PWTd（P=1 mmHg=0.133 kPa；HFpEF：射血分數保留的心力衰竭；T2DM：2型糖尿病；NYHA：紐約心臟病學會；HbA1c：糖化血紅蛋白；NT-proBNP：N末端 B 型利鈉肽原；lnUAER：尿微量白蛋白排泄率自然對數值0.040）、RWT（P=0.022）、LVM（P=0.012）、LVMi（P=0.045）均大于HFpEF組，舒張功能指標eL（P=0.011）、eS（P=0.030）均小于HFpEF組，反映左心室充盈壓的參數E/eL（P=0.022） 、E/eS（P=0.022）、E/e（P=0.036）均大于HFpEF組，反映收縮功能的指標LVEF、sS和sL兩組比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）（表3）。

PSM后HFpEF+T2DM組亞組間心臟結構功能 方差分析顯示，以UAER劃分的3個亞組間多個心臟結構功能參數差異有統計學意義。其中，反映左心室大小的參數PWTd（P=0.041）、LVM（P=0.044）、LVMi（P=0.032）及左心室充盈壓的參數E/eL（P＜0.001） 、E/eS （P＜0.001）、E/e（P＜0.001）大量蛋白尿亞組均大于尿蛋白正常亞組和微量蛋白尿亞組；而舒張功能指標eL（P=0.001）、eS（P=0.011）大量蛋白尿亞組均小于尿蛋白正常亞組和微量蛋白尿亞組（表4）。

心臟結構功能改變的影響因素 以PSM篩選的264例HFpEF合并T2DM患者心臟結構功能指標為因變量，以收縮壓、空腹血糖、HbA1c、lnUAER、高密度脂蛋白膽固醇等為自變量做多元線性回歸，結果顯示HbA1c與LVM（P=0.007）、LVMi（P=0.011）獨立相關，lnUAER與IVSTd（P=0.004）、PWTd（P=0.006）、LVM（P＜0.001）、LVMi（P＜0.001）、eL（P=0.021）、E/eL（P=0.042）、E/eS（P=0.042）、E/e（P=0.049）獨立相關（表5）。

LVIDd：舒張末期左心室內徑；IVSTd：舒張末期室間隔厚度；PWTd：舒張末期左室后壁厚度；RWT：相對室壁厚度；LVM：左心室質量；LVMi：左心室質量指數；LAVi：左心房容積指數；LVEF：左心室射血分數；E/A：二尖瓣舒張早期與舒張晚期最大充盈速度的比值；sL：二尖瓣環側壁部收縮期最大速度；eL：二尖瓣環側壁部舒張早期最大速度；E/eL：二尖瓣舒張早期最大充盈速度與二尖瓣環側壁部舒張早期最大速度比值；sS：二尖瓣環間隔部收縮期最大速度；eS：二尖瓣環間隔部舒張早期最大速度；E/eS：二尖瓣舒張早期最大充盈速度與二尖瓣環間隔部舒張早期最大速度比值；E/e：二尖瓣舒張早期最大充盈速度與二尖瓣環舒張早期最大速度比值

討論

本研究在納入大樣本HFpEF患者的基礎上，使用PSM方法平衡了年齡、性別、高血壓及冠心病分布，減少了混雜因素對結果的干擾。本研究除采用超聲心動圖的傳統指標外，還使用組織多普勒技術觀察室間隔和左心室側壁組織運動速度，多指標多方位綜合反映心臟結構和功能，能更加客觀準確地顯示T2DM相關HFpEF的特點。結果顯示HFpEF合并T2DM組左心室向心性肥厚更加顯著，左心室舒張功能減退更加嚴重，而HbA1c、UAER水平與上述改變獨立相關。

本研究HFpEF中T2DM占42.4%，合并T2DM的HFpEF患者體重指數更大、高血壓及冠心病患病率更高，而年齡卻小于不合并T2DM的HFpEF，與國外大規模臨床研究結果［5-7］一致。本研究合并T2DM的HFpEF患者外周水腫及肺部啰音更多，提示水鈉潴留更加嚴重。另外，本研究HFpEF患者均為新診斷者，心力衰竭病史短而糖尿病病程長（中位數為10年），符合T2DM致心臟慢性損害的因果關系。

經過PSM均衡匹配后，T2DM相關HFpEF組與HFpEF組比較，年齡、性別、體重指數、高血壓患病率、合并房顫及冠心病的比例相似。在心臟結構方面，T2DM相關HFpEF組左心室壁更厚，左心室質量更高，向心性重塑更嚴重；功能方面，T2DM相關HFpEF組二尖瓣環室間隔部和側壁部舒張速度均小于非糖尿病HFpEF組，表明舒張功能損害更加嚴重，但兩組間二尖瓣環收縮速度差異無統計學意義，提示收縮功能無差異，與Lejeune等［8］及Paiman等［9］的研究一致，但這方面的研究還比較少。在有效控制多種危險因素的情況下，T2DM相關HFpEF結構功能損害更加嚴重，反映了其特殊性。但在心臟結構方面，目前仍有爭論。Paiman等［9］使用心臟磁共振成像影像技術發現，亞洲人群T2DM相關HFpEF左心室重塑和肥厚更加嚴重，但在歐洲人群兩組之間差異無統計學意義，提示糖尿病相關HFpEF心臟損害存在種族差異，需要更加深入細致的研究。

在無并發癥的T2DM患者，左心室向心性重塑和亞臨床心臟舒張功能下降較為普遍［10-11］，上述改變甚至在糖尿病早期就存在。T2DM心臟組織形態表現為心肌細胞肥大和纖維化，是導致舒張功能下降的基礎。本研究顯示糖化血紅蛋白與左心室質量獨立相關，基礎研究已證實高血糖本身可導致心肌損傷［12］。除血糖外，脂毒性、胰島素抵抗、肥胖、高血壓等也是糖尿病心肌損傷的重要原因［13］。內皮損傷、氧化應激、炎癥反應、胰島素信號傳導異常［14］、脂肪酸代謝異常［15］和心肌細胞能量代謝異常［16］是主要發病機制。本研究顯示隨著UAER的上升心臟結構功能損害加重。事實上，心臟結構功能損害與尿微量白蛋白的相關性在無心力衰竭的T2DM中就存在［17-18］。UAER上升不但是糖尿病腎病的特征表現，也是全身系統性微血管病變的標志，而冠狀動脈微血管病變是HFpEF的致病因素之一［19］，因此，微血管病變既是T2DM相關HFpEF心功能損害的重要原因，也是其特征之一。

與無糖尿病的心力衰竭相比，糖尿病相關HFpEF及射血分數減低心力衰竭的全因死亡率及心血管死亡率進一步增高［20-21］。本研究顯示T2DM相關HFpEF患者E/e更高，而E/e升高可預測HFpEF患者心血管事件，因此，可以推測更嚴重的心功能損害是T2DM相關HFpEF不良預后的原因之一。此外，糖尿病腎病、更嚴重的水鈉潴留、糖尿病大小血管病變、免疫功能失調［22］也是導致HFpEF不良預后的可能因素。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心研究，可能存在選擇性偏倚；其次，本研究為橫斷面研究，雖然觀察到HbA1c及UAER與T2DM相關HFpEF的心臟結構功能之間的相關性，但不能說明因果關系。T2DM相關HFpEF的心臟結構功能損害更加嚴重的臨床意義，尚需要在前瞻性研究中證實。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-09-05）

基金項目：甘肅省重點研發計劃（20YF8FA079）