腎組織血小板反應蛋白1型結構7A域及神經表皮生長因子樣蛋白-1檢測在M型磷脂酶A2受體陰性膜性腎病中的臨床意義

湯絢麗　杜園園　余瑾　葉田　朱虹　陳銀鳳　李曉虹

摘要：目的 探討腎組織血小板反應蛋白1型結構7A域（THSD7A）及神經表皮生長因子樣蛋白-1 （NELL1）檢測在M型磷脂酶A2受體（PLA2R）陰性膜性腎病中的診斷及治療指導意義。方法 選取浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院2014至2021年腎穿刺活檢確診為PLA2R陰性膜性腎病共116例，通過免疫組織化學方法檢測腎組織THSD7A及NELL1的陽性表達情況，比較各組間臨床病理特征及治療與預后。結果 116例PLA2R陰性膜性腎病中THSD7A陽性23例，NELL1陽性9例，其中兩者雙陽性1例。THSD7A陽性較陰性者IgG4陽性率更高（P=0.010）；膜性腎病 Ⅰ 期占比更少，Ⅱ 期占比更多（P=0.002）；基底膜增厚更明顯（P=0.034）。NELL1陽性較陰性者C1q及IgG2的陽性率更低（P=0.029，P=0.001）；炎細胞浸潤更多（P=0.033）；多部位沉積物更少（P=0.001）；基底膜增厚更不明顯（P<0.001）；不典型膜性腎病比例更低（P=0.010）。繼發因素分析顯示THSD7A陽性者有1例確診為乙狀結腸癌，NELL1陽性者均未發現惡性腫瘤。生存分析提示THSD7A陽性組腎病復合緩解率（完全緩解或部分緩解）顯著低于陰性組（P=0.016），而NELL1陽性組腎病復合緩解率顯著優于陰性組（P=0.015），兩指標單一陽性組間比較顯示NELL1單一陽性組腎病復合緩解率顯著優于THSD7A單一陽性組（P<0.001）。結論 THSD7A及NELL1陽性膜性腎病更傾向于原發性膜性腎病，且無惡性腫瘤提示價值，但對膜性腎病患者的預后具有一定的預測價值。

關鍵詞：膜性腎病；血小板反應蛋白1型結構7A域；神經表皮生長因子樣蛋白-1；M型磷脂酶A2受體

中圖分類號： R692.6 文獻標志碼： A 文章編號：1000-503X（2023）02-0235-10

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15212

Clinical Significance of Thrombospondin Type 1 Domain-Containing 7A and Neural Epidermal Growth Factor-Like 1 Protein in M-Type Phospholipase A2 Receptor-Negative Membranous Nephropathy

TANG Xuanli，DU Yuanyuan，YU Jin，YE Tian，ZHU Hong，CHEN Yinfeng，LI Xiaohong

ABSTRACT：Objective To investigate the clinical significance of thrombospondin type 1 domain-containing 7A （THSD7A） and neural epidermal growth factor-like 1 protein （NELL1） in phospholipase A2 receptor （PLA2R）-negative membranous nephropathy （MN）.Methods A total of 116 PLA2R-negative MN patients treated in Hangzhou TCM Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University from 2014 to 2021 were enrolled in this study.Immunohistochemistry was employed to detect THSD7A and NELL1 in the renal tissue.The pathological characteristics，treatment，and prognosis were compared between positive and negative groups.Results The 116 PLA2R-negative MN patients included 23 THSD7A-positive patients and 9 NELL1-positive patients.One patient was tested positive for both proteins.The THSD7A-positive group showed higher positive rate of IgG4 （P=0.010），more obvious glomerular basement membrane （GBM） thickening （P=0.034），and higher proportion of stage Ⅱ MN and lower proportion of stage I MN （P=0.002） than the THSD7A-negative group.The NELL1-positive group had lower positive rates of C1q and IgG2 （P=0.029，P=0.001），less obvious GBM thickening （P<0.001），more extensive inflammatory cell infiltration （P=0.033），lower proportion of deposits on multi-locations （P=0.001），and lower proportion of atypical MN （P=0.010） than the NELL1-negative group.One patient with THSD7A-positive MN was diagnosed with colon cancer，while none of the NELL1-positive patients had malignancy.Survival analysis suggested that THSD7A-positive MN had worse composite remission （either complete remission or partial remission） of nephrotic syndrome than the negative group （P=0.016），whereas NELL1-positive MN exhibited better composite remission of nephrotic syndrome than the negative group （P=0.015）.The MN patients only positive for NELL1 showed better composite remission of nephrotic syndrome than the MN patients only positive for THSD7A （P<0.001）.Conclusions THSD7A- and NELL1-positive MN is more likely to be primary MN，and there is no significant malignancy indication.However，it might have a predictive value for the prognosis of MN.

Key words：membranous nephropathy；thrombospondin type 1 domain-containing 7A；neural epidermal growth factor-like 1 protein；M-type phospholipase A2 receptor

Acta Acad Med Sin，2023，45（2）：235-244

盡管M型磷脂酶A2受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R）是膜性腎病（membranous nephropathy，MN）最重要的靶抗原，仍有30%～40% 膜性腎病是PLA2R陰性且其中10%～20%病因不明，因而給臨床診治帶來了極大的挑戰［1］。2014年后研究顯示11%～33%惡性腫瘤相關膜性腎病患者腎組織血小板反應蛋白1型結構7A域（thrombospondin type 1 domain-containing 7A，THSD7A）及神經表皮生長因子樣蛋白-1 （neural epidermal growth factor-like 1 protein，NELL1）陽性表達，因此認為這兩個指標可能是腫瘤相關靶抗原［2-6］；而另一些研究并未顯示這兩個指標與腫瘤的相關性［7-8］。本研究回顧性分析腎組織THSD7A及NELL1在116例PLA2R陰性膜性腎病患者中的表達情況，探討THSD7A及NELL1在PLA2R陰性膜性腎病中的表達及其與繼發因素特別是腫瘤的相關性，并分析患者的臨床病理特征以及治療和預后情況，為這兩個指標在臨床診斷及治療中的應用提供一定的指導意義。

資料和方法

資料來源 從浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院2014至2021年腎穿刺活檢確診的712例膜性腎病中，選取腎組織PLA2R陰性膜性腎病共116例，包括繼發因素（如結締組織病、乙型肝炎、腫瘤）明確的膜性腎病39例，繼發因素不明確（檢查及檢驗結果提示無結締組織病、乙型肝炎、腫瘤繼發可能）的膜性腎病55例，以及常規排查未發現繼發因素的膜性腎病22例。排除標準為：（1）經過特殊治療的復診病例；（2）合并其他腎臟疾病（包括糖尿病腎病、單克隆免疫球蛋白沉積病、遺傳性腎病等）以及臨床病理和治療隨訪資料不完整病例。本研究符合《赫爾辛基宣言》章程，并獲得浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院倫理委員會批準（倫理審查批號：2020LH004）。

腎組織THSD7A及NELL1檢測 石蠟包埋組織3 μm厚切片，脫蠟至水，檸檬酸鹽或EDTA抗原修復液微波修復，自然冷卻后，用3% H2O2 除去內源性過氧化物酶，而后胰蛋白酶37 ℃修復15 min。山羊血清封閉20 min后加一抗（THSD7A：美國Sigma公司，1∶400；NELL1：美國Sigma公司，1∶50），4 ℃孵育過夜。次日滴加增強劑（福州邁新公司）37 ℃孵育30 min、二抗（EliVision Plus 免疫組織化學廣譜試劑盒，福州邁新公司） 37 ℃孵育30 min后DAB顯色，蘇木素復染，封片。選取微小病變腎病作為陰性對照。陽性判斷：陽性部位為腎小球基底膜，呈黃褐色顆粒狀著色，陽性強度高于周圍腎小管。免疫組織化學染色陽性的病例用石蠟熒光共染法進行驗證，一抗及前處理同免疫組織化學染色方法，次日，AF594標記抗兔熒光二抗（杭州達文生物公司，1∶100）37 ℃孵育30 min，洗凈后滴加異硫氰酸熒光素標記兔抗人IgG一抗（DAKO公司，1∶50）室溫孵育1 h，洗凈后封片，熒光共聚焦顯微鏡（徠卡STELLARIS5）觀察。

血清THSD7A及NELL1抗體檢測 收集部分患者-80 ℃留存血清，間接免疫熒光法半定量檢測血清抗THSD7A及NELL1抗體，陽性者收集隨訪終止時的血清再次檢測兩個抗體滴度。

臨床病理資料分析 臨床及實驗室資料包括性別、年齡、發病時間、24 h尿蛋白、血肌酐、白蛋白、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）；膜性腎病風險等級依據2021年改善全球腎臟病預后組織風險等級標準分為低、中、高、極高危4個等級［9］。病理資料包括膜性腎病分期，IgG、C3、C1q及IgG 4個亞型的陽性強度，球性硬化、間質纖維化及炎癥浸潤程度，電鏡下沉積物是否為多部位（上皮下加內皮下）及腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）厚度，并將C1q陽性及電鏡下多部位沉積的膜性腎病定義為不典型膜性腎病（atypical membranous nephropathy，AMN）。根據靶抗原表達分組，比較組間差異。

繼發因素分析 收集血抗核抗體、乙型肝炎抗原及腫瘤特異性標志物數據；收集影像學（胸腹部CT、磁共振、B超、PET-CT）數據；收集腫瘤（胃腸鏡、淋巴結活檢、肝臟穿刺及手術切除）病理診斷數據。繼發性膜性腎病依據狼瘡性腎炎、干燥綜合征相關腎損害及乙型肝炎相關性腎炎各自診斷標準［10-12］。

治療及隨訪資料分析 治療方案分為保守治療（血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑為主）、免疫抑制治療（激素和/或免疫抑制劑）、腎臟替代治療（透析或移植），具體治療方案依據2012版及2021版改善全球腎臟病預后組織治療指南。預后分析包含完全緩解（尿蛋白<0.3 g/d伴血清白蛋白及肌酐正常）、部分緩解（尿蛋白<3.5 g/d且減少≥50%，血清白蛋白>30 g/L，肌酐穩定）、無緩解（尿蛋白無減少或減少<50%，eGFR降低<30%）、腎功能不全（eGFR降低≥30%或低于 60 ml/min）［13］，并將完全緩解或部分緩解歸類為復合緩解。

統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，正態性檢驗采用Kolmogorov-Smirnov檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗或F檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis非參數檢驗。計數分類資料采用卡方檢驗或Fisher精確概率法。預后危險因素采用Logistic回歸分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗對生存曲線進行比較。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一般資料 PLA2R陰性膜性腎病占總膜性腎病的16.3%，其中男性65例，占56%，平均年齡為（48.6±13.6）歲。腎病綜合征表現者為56例，占48.3%；24 h尿蛋白定量為（2.0±0.9） g，血肌酐為（71.1±28.9） μmol/L，處于中低風險的膜性腎病占87.9%。33例（28.4%）有高血壓病史，11例（9.5%）有糖尿病病史，但均無糖尿病腎病，各組間合并高血壓及糖尿病情況差異均無統計學意義（P均>0.05）。明確診斷的繼發性膜性腎病者為34例（包括25例狼瘡性腎炎、9例干燥相關腎損害）；疑似繼發性膜性腎病者為46例（包括32例自身免疫標志物陽性但達不到狼瘡診斷標準、14例乙型肝炎抗原血癥但腎組織乙型肝炎抗原檢測陰性）。腫瘤篩查結果顯示病理確診惡性腫瘤者5例（肺癌2例、縱隔轉移性腺癌1例、乙狀結腸癌1例、淋巴瘤1例），影像學高度提示惡性腫瘤（CT提示肺部磨玻璃/毛刺狀結節；肝臟、前列腺占位提示惡性可能；B超提示多發淋巴結腫大而無感染依據）者9例，僅血腫瘤特異性標志物陽性或升高（癌胚抗原、前列腺特異抗原、甲胎蛋白、鱗狀上皮癌抗原陽性或CA199、CA125升高5倍以上）者35例。

THSD7A陽性表達情況與臨床病理特征及繼發因素 腎組織THSD7A陽性表達者23例，沿腎小球基底膜呈顆粒狀表達且與IgG共定位，陽性強度為1+～2+，占總膜性腎病的3.2%，占PLA2R陰性膜性腎病的19.8%（圖1）。臨床病理資料分析顯示THSD7A陽性者IgG1陽性率最高，其次為IgG4；THSD7A陽性較陰性者IgG4陽性率更高（P=0.010），膜性腎病Ⅰ期占比更少，Ⅱ期占比更多（P=0.002），GBM顯著增厚（P=0.034）（表1）。繼發因素分析結果顯示5例THSD7A陽性膜性腎病確診為結締組織病，1例確診為乙型肝炎相關性膜性腎病，1例確診為乙狀結腸癌，THSD7A陽性與陰性病例差異無統計學意義（P>0.05）。

NELL1陽性表達情況與臨床病理特征及繼發因素 腎組織NELL1陽性表達者9例，沿腎小球基底膜呈顆粒狀表達且與IgG共定位，陽性強度為2+～3+，占總膜性腎病的1.3%，占PLA2R陰性膜性腎病的7.8%（圖1）。9例NELL1陽性膜性腎病中2例為節段性膜性腎病，占節段性膜性腎病的50%（另2例節段性膜性腎病為THSD7A及NELL1雙陰性）。臨床病理資料分析顯示NELL1陽性者IgG1陽性率最高，其次為IgG4；NELL1陽性較陰性者C1q及IgG2的陽性率更低（P=0.029，P=0.001），間質炎細胞浸潤更多（P=0.033），電鏡下多部位沉積者更少（P=0.001），GBM增厚更不明顯（P<0.001），AMN比例更低（P=0.010）（表1）。繼發因素分析結果顯示NELL1陽性者均無明確的自身免疫、感染或惡性腫瘤，僅1例表現為抗核抗體陽性，1例為乙型肝炎抗原血癥，1例肺CT提示惡性腫瘤可能，NELL1陽性與陰性病例差異無統計學意義（P>0.05）。

THSD7A與NELL1單一陽性膜性腎病組間比較結果 116例PLA2R陰性膜性腎病患者中僅1例為THSD7A及NELL1雙陽性，剩余THSD7A單一陽性者膜性腎病Ⅰ期及間質炎細胞浸潤顯著少于NELL1單一陽性者（P=0.014，P=0.039），而C1q及IgG2陽性率、GBM厚度及多部位沉積占比則顯著高于NELL1單一陽性者（P=0.019，P=0.009）（表1）。繼發因素及腎病的治療及轉歸結果顯示除THSD7A隨訪時間更長外，其余指標THSD7A與NELL1單一陽性者差異均無統計學意義（P均>0.05）。

治療及預后 36.2%患者接受非免疫抑制治療，其中71.4%患者使用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療，各組間非免疫抑制治療使用率差異無統計學意義（P>0.05）。63.8%患者接受免疫抑制治療，其中33.8%使用激素+環磷酰胺方案，28.4%使用激素+他克莫司（FK506）方案，剩余37.8%接受雷公藤或利妥昔單抗等其他治療方案。中位隨訪時間為52個月，THSD7A陽性隨訪時間顯著長于陰性組（P=0.001），THSD7A單一陽性組隨訪時間顯著長于NELL1單一陽性組（P=0.002）。53.3% AMN接受免疫抑制治療，81.8%表現為腎病復合緩解（68.2%完全緩解、13.6%部分緩解），AMN組與非AMN組治療方案及腎病緩解率差異均無統計學意義（P均>0.05）。5例（4.3%）出現膜性腎病復發，其中2例為THSD7A陽性病例（1例完全緩解、1例部分緩解），其余3例均為雙陰性病例（1例完全緩解、2例部分緩解）。THSD7A及NELL1陽性與陰性組間免疫抑制治療使用率差異無統計學意義（P>0.05），僅NELL1陽性組激素+他克莫司使用率顯著高于NELL1陰性組（P=0.037）。THSD7A陽性及NELL1陽性膜性腎病不論有無明確繼發因素，其治療方案及膜性腎病復合緩解率差異均無統計學意義（P均>0.05）。THSD7A陽性患者膜性腎病部分緩解時間顯著長于陰性患者（P=0.039），而NELL1陽性較陰性患者治療及緩解情況差異均無統計學意義（P均>0.05）（表2）。2例NELL1陽性的節段性膜性腎病中1例接受保守治療，1例使用激素聯合他克莫司；另2例NELL1陰性的節段性膜性腎病中1例接受保守治療，1例僅使用激素治療；4例患者蛋白尿均達到完全緩解且腎功能穩定。Logistic回歸分析顯示無THSD7A或NELL1是腎病不緩解或進展的危險因素，但Log-rank生存分析提示THSD7A陽性組腎病復合緩解率顯著低于陰性組（P=0.016），而NELL1陽性組腎病復合緩解率則顯著優于陰性組（P=0.015），兩指標單一陽性組間比較顯示NELL1單一陽性組腎病復合緩解率顯著優于THSD7A單一陽性組（P<0.001）（圖2）。

血清THSD7A及NELL1抗體分析結果 檢測14例留存血清樣本的THSD7A及NELL1抗體，其中1例患者血清THSD7A抗體陽性，滴度為1∶640，腎組織THSD7A亦陽性表達，激素+環磷酰胺方案治療7個月腎病綜合征完全緩解，隨訪結束時血清THSD7A抗體陰性。另外1例血清NELL1抗體陽性，滴度為1∶100，腎組織NELL1亦陽性表達，患者由于肺部CT提示多發小結節且T淋巴細胞酶聯免疫斑點法試驗陽性，在預防性抗結核治療的基礎上僅使用激素治療，3年多后腎病綜合征完全緩解，隨訪結束時血清NELL1抗體陰性。

討 論

THSD7A抗原表達于足細胞足突，存在于膜性腎病患者腎小球上皮側，與相應抗體形成原位免疫復合物破壞足細胞骨架結構，其抗體亞型以IgG4為主［14-15］。1%～5%的原發膜性腎病腎組織中可檢測到THSD7A［2］。研究顯示THSD7A相關膜性腎病患者平均年齡為67歲，且均為男性，腎病綜合征表現，其腫瘤發生率更高，占惡性腫瘤相關膜性腎病的11%，見于膽管癌、前列腺癌、乳腺癌、皮膚癌及腎細胞癌［2］。在腫瘤組織及腎組織中可同時檢測到THSD7A抗原，研究認為這是由于腫瘤細胞呈遞了THSD7A抗原表位，導致機體對THSD7A抗原產生體液免疫反應從而誘發膜性腎病［3-4，14］。研究報道THSD7A陽性患者的腫瘤及死亡風險均為陰性患者的5倍，且約有20%的THSD7A相關膜性腎病患者在隨訪過程中（中位隨訪時間為3個月）被檢出患有惡性腫瘤［15-16］。之后通過類似的激光顯微切割-質譜分析法，又發現另一伴發腫瘤的膜性腎病靶抗原NELL1，占PLA2R陰性膜性腎病的23%，占惡性腫瘤相關膜性腎病的33%，成為除PLA2R外第二大類靶抗原［5-6］。這些患者平均年齡為63歲，男性略為多見，其抗體主要為IgG1型［5］。80%患者在腎病綜合征發病時或發病后的幾個月內查出實體腫瘤，分別為表皮樣肺癌、轉移性胰腺癌、轉移性乳腺癌和浸潤性尿路上皮癌，其中1例患者腫瘤治愈后腎病綜合征完全緩解，且血清NELL1抗體也隨之消失［5］。個別樣本除腎組織外，在腫瘤組織上也檢測到NELL1陽性［17］。因此，THSD7A及NELL1被認為是腫瘤靶抗原，陽性者需加強腫瘤方面的篩查［6，14-17］。然而，本研究顯示THSD7A及NELL1陽性膜性腎病患者的平均年齡低于文獻報道，THSD7A在PLA2R陰性膜性腎病中的陽性率高于NELL1，且僅1例THSD7A陽性患者確診為惡性腫瘤，而NELL1陽性者無確診的惡性腫瘤；且THSD7A及NELL1陽性與陰性組間常規腫瘤篩查差異無統計學意義，與國內一些研究結果［7-8］類似。因此，筆者認為THSD7A及NELL1陽性膜性腎病與惡性腫瘤并無關聯性。另一方面，部分THSD7A及NELL1陽性膜性腎病還存在自身免疫及感染等繼發因素以及不典型膜性腎病的表現，部分病例即便膜性腎病發病時無確切腫瘤依據，隨訪中仍有出現腫瘤篩查陽性或確診可能，因此，仍需積極排查各種繼發因素，減少相關病因漏診可能，而非直接等同于原發性膜性腎病。

臨床特征分析結果顯示THSD7A及NELL1陽性與陰性組間及相互之間的比較差異均無統計學意義，與日本最新報道［18］類似。而IgG亞型、補體激活通路及沉積物分布的位置提示THSD7A及NELL1陽性者均更傾向于原發性膜性腎病，這也可能是本研究腫瘤篩查陽性率低的原因之一。病理分期方面有研究認為隨著膜性腎病的進展，其IgG亞型可發生從IgG1為主向IgG4亞型為主的轉變［19］。本研究顯示盡管腎病發病時間在各組之間差異無統計學意義，但THSD7A陽性的膜性腎病大部分處于膜性腎病Ⅱ期，GBM增厚明顯，其IgG4陽性率顯著高于陰性組；而NELL1陽性者膜性腎病大部分處于 Ⅰ 期，GBM增厚不明顯，IgG2陽性率顯著低于陰性組。因此，THSD7A陽性膜性腎病與NELL1陽性膜性腎病在膜性腎病分期及IgG亞型上仍表現出差異性。

節段性膜性腎病（25%～75%腎小球基底膜見上皮下沉積物）是一類罕見的膜性腎病，由Kudose等［20］在2021年進行完整的闡述，其報道17例節段性膜性腎病表現的患者中29%為NELL1陽性，33%接受免疫抑制治療，60%患者蛋白尿緩解，86%腎功能穩定，因此認為節段性膜性腎病患者預后良好。本研究顯示4例節段性膜性腎病，盡管在NELL1陽性分布及治療上存在異質性，但隨訪中蛋白尿均達到完全緩解且腎功能穩定。因此，筆者認為節段性膜性腎病可能是膜性腎病的早期表現，也可能是一種特殊類型的膜性腎病。

除腫瘤繼發外，其余THSD7A陽性膜性腎病的治療原則與PLA2R相關的原發性膜性腎病類似，依據疾病風險等級進行觀察及進一步免疫抑制治療，但也有使用免疫吸附方法以降低血清抗體濃度，以及B細胞靶向治療（利妥昔單抗）方案取得良好的腎病緩解的病例報道［21-23］。Hara等［24］報道7例THSD7A陽性病例中5例經免疫抑制治療后達到完全緩解。Wang等［25］報道12例THSD7A陽性膜性腎病，盡管免疫抑制劑使用率為50%，但緩解率高達92%。與THSD7A陽性膜性腎病類似，安貞醫院報道NELL1陽性膜性腎病 83%接受免疫抑制治療后92%達到完全或部分緩解，緩解率明顯高于PLA2R相關膜性腎病［7］。然而，本研究結果與文獻報道并不完全一致：盡管THSD7A陽性膜性腎病病理分期較NELL1陽性膜性腎病晚，但各組間膜性腎病風險等級、免疫抑制治療占比及腎病緩解情況差異無統計學意義。預后分析顯示盡管THSD7A陽性組隨訪時間顯著長于陰性組，且整體緩解率陽性組略高，但生存分析顯示隨著時間的延長，兩組間緩解曲線逐漸拉開，THSD7A陽性組腎病復合緩解率顯著低于陰性組；而NELL1陽性組腎病復合緩解率顯著優于陰性組，且兩陽性組間亦表現為NELL1陽性組患者獲得更好的腎病緩解，推測這可能與NELL1陽性組膜性腎病處于更早期有關。因此，筆者認為THSD7A及NELL1在PLA2R陰性膜性腎病中的檢測意義在于對患者預后具有一定的預測價值，并非提示潛在的惡性腫瘤，但仍需長期隨訪觀察以降低腫瘤漏診風險。

血清THSD7A抗體的檢測具有較高特異性，且隨著疾病緩解而下降、疾病復發而升高［26］。Zaghrini等［26］報道49例血清THSD7A抗體陽性膜性腎病中8例（16.3%）有惡性腫瘤病史，但僅3例惡性腫瘤于膜性腎病診斷兩年內發現。Wang等［27］報道PLA2R陰性的原發性膜性腎病中，THSD7A陽性占16%（12例），其中50%患者血清THSD7A抗體陽性；繼發性膜性腎病中僅1例腫瘤繼發膜性腎病為THSD7A抗體陽性，占繼發性膜性腎病的0.9%。Tian等［28］報道2.4%（5例）原發性膜性腎病及1.7%（2例）繼發性膜性腎病患者血清中存在THSD7A抗體，且2例繼發性膜性腎病均為腫瘤相關性膜性腎病。本研究顯示1例血清THSD7A抗體陽性及1例NELL1抗體陽性，相應腎組織兩抗原亦呈陽性表達，繼發因素篩查均無腫瘤依據，接受免疫抑制治療后腎病均達到完全緩解，隨訪結束時血清抗體也均轉陰。因此，筆者認為THSD7A及NELL1抗體檢測與組織學抗原檢測意義類似，能反映腎病緩解情況，但隨訪中尚未發現明確腫瘤依據。本研究不足之處為單中心研究，且NELL1陽性病例數及血清樣本偏少，結果的可靠性及臨床應用價值仍需后期多中心研究來驗證。

綜上，THSD7A及NELL1陽性膜性腎病更傾向于原發性膜性腎病，且無顯著的惡性腫瘤提示價值，但對患者的預后具有一定的預測價值，血清兩抗體檢測能反映腎病緩解情況。

參 考 文 獻

［1］Beck LH Jr，Bonegio RGB，Lambeau G，et al.M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy[J].N Engl J Med，2009，361（1）：11-21.DOI：10.1056/NEJMoa0810457.

［2］Tomas NM，Beck LH Jr，Meyer-Schwesinger C，et al.Thrombospondin type-1 domain-containing 7A in idiopathic membranous nephropathy[J].N Engl J Med，2014，371（24）：2277-2287.DOI：10.1056/NEJMoa1409354.

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（收稿日期：2022-07-21）

基金項目：浙江省醫藥衛生科技計劃項目（2020KY753、2022KY1002）和浙江省中醫藥科技計劃（2020ZQ040）