反常性痤瘡的生物治療研究進展

馮曉陽

【摘 要】反常性痤瘡是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為患者的腋窩、臀部等部位出現(xiàn)炎癥，病因比較復(fù)雜且病程較長，易反復(fù)發(fā)作，嚴重損害患者的身體健康，降低患者的生活質(zhì)量。反常性痤瘡的確切發(fā)病機制尚不清楚，容易與心腦血管疾病并發(fā)，還可與其他代謝性疾病一并對患者的健康產(chǎn)生損害，危及患者的生命安全，縮短患者的壽命。雖然反常性痤瘡的治療方式較多，但卻很難取得顯著效果，反常性痤瘡患者的體內(nèi)出現(xiàn)多種促炎細胞因子水平升高的現(xiàn)象，針對這一癥狀采取生物制劑治療成為反常性痤瘡治療的新方式。本文介紹了反常性痤瘡的發(fā)病機制，并對反常性痤瘡的生物制劑治療進展進行綜述，旨在為臨床治療提供依據(jù)和參考。

【關(guān)鍵詞】反常性痤瘡；生物制劑；生物治療

中圖分類號：R758.73+3 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1004-4949（2023）17-0186-04

Research Progress on Biotherapy for Acne Inversa

FENG Xiao-yang

（Beijing Health Information Management Teaching and Research Office of Beijing Health Vocational College， Beijing 102433， China）

【Abstract】Acne inversa is a chronic recurrent inflammatory skin disease， the clinical symptoms are mainly manifested as inflammation in the armpit， hip and other parts. The etiology of the disease is complex and the course of the disease is long， and it is easy to recur， which seriously damages the health of patients and reduces the quality of life of patients. Meanwhile， the exact pathogenesis of acne inversa is not clear， it is easy to be complicated with cardiovascular and cerebrovascular diseases， and can also damage the health of patients together with other metabolic diseases， endanger the life safety and shorten the life span of patients. Although there are many ways in the treatment acne inversa， it is difficult to achieve significant results.The levels of various proinflammatory cytokines in patients with acne inversa are increased. Biological agents for this symptom have become a new way to treat acne inversa. This paper introduces the pathogenesis of acne inversa， and reviews the progress of biological agents in the treatment of acne inversa， aiming to provide basis and reference for clinical treatment.

【Key words】Acne inversa； Biological agents； Biotherapy

反常性痤瘡（acne inversa）又稱之為化膿性汗腺炎，是一種慢性、化膿性、炎性疾病，以疼痛、膿腫、竇道及瘢痕為臨床特征，主要發(fā)病人群為青年女性，該病會給患者生活上帶來較大的不便，在一定程度上降低患者的生活質(zhì)量，并且該病的病因較多，發(fā)病機制非常復(fù)雜，目前還沒有發(fā)現(xiàn)確切的致病原因，因此也尚無療效顯著的治療方法[1]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[2]，采用生物制劑治療反常性痤瘡能取得較好的效果，并且該治療方式屬于非手術(shù)治療方式，能在一定程度上提升患者的舒適度，尤其適用于炎癥嚴重的患者。為了給反常性痤瘡的臨床治療提供思路與啟發(fā)，本文對反常性痤瘡生物治療研究進展進行綜述。

1 反常性痤瘡的發(fā)病機制

目前大多數(shù)專家學(xué)者認為反常性痤瘡的主要病因在于遺傳，病變過程則是從毛囊開始，患者毛囊漏斗部出現(xiàn)過度角化現(xiàn)象，就會導(dǎo)致毛囊的阻塞、膨脹和破裂情況進一步加重，從而導(dǎo)致患者的病情加重[3]。除了基因突變因素外，也有學(xué)者在關(guān)注免疫、感染以及肥胖等其他危險因素引發(fā)反常性痤瘡的機制，具體闡述如下。

1.1 遺傳因素 部分反常性痤瘡患者在檢查過程中被發(fā)現(xiàn)有家族史，研究表明[4]，痤瘡的發(fā)生很大可能是因為染色體顯性的單基因遺傳導(dǎo)致的。所以，臨床上，遺傳因素被列為反常性痤瘡的發(fā)病原因之一。更具體地說，研究發(fā)現(xiàn)染色體9p21區(qū)域與痤瘡的易感性有關(guān)，該區(qū)域包含兩個候選的痤瘡易感基因CDKN2A和CDKN2B。CDKN2A基因編碼p16蛋白，該蛋白參與調(diào)節(jié)細胞周期；而CDKN2B基因則編碼p15蛋白，與p16蛋白功能相關(guān)。這兩個基因的突變都可以導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞過度增殖，促進痤瘡的發(fā)生。此外，研究也發(fā)現(xiàn)[5]，1q24.3、11q13.5和20q13.33這3個易感區(qū)域中的多態(tài)性也與痤瘡易感性相關(guān)。因此，痤瘡的發(fā)生肯定與遺傳因素，特別是某些關(guān)鍵的易感基因和單核苷酸多態(tài)性相關(guān)。

1.2 免疫失調(diào) 反常性痤瘡的發(fā)生可與其他疾病如壞疽性膿皮病等因免疫力低下引起的疾病并發(fā)。免疫因素導(dǎo)致的反常性痤瘡常常會表現(xiàn)為用藥后無明顯效果。免疫功能低下會引起細菌、病毒等病原體感染，刺激脂腺角質(zhì)化，促進痤瘡的發(fā)生和發(fā)展。例如，HIV感染和接受器官移植的患者由于需要長期應(yīng)用免疫抑制劑，其免疫功能下降，很容易患上嚴重的痤瘡。這類患者的痤瘡難以通過常規(guī)治療得到控制，需要加強全身治療，調(diào)整免疫治療方案，以減輕痤瘡癥狀[6]。其次，部分痤瘡患者可能存在自動免疫反應(yīng)，如產(chǎn)生對皮膚自身組織的抗體和自身免疫性炎癥，這會加重痤瘡的病情和治療難度[7]。

1.3 細菌感染 一些患者由于痤瘡的發(fā)生期衛(wèi)生習(xí)慣、飲食習(xí)慣等較差，導(dǎo)致痤瘡患部遭受細菌感染。從而引起病情的反復(fù)，久治不愈，形成反常性痤瘡。部分痤瘡患者未能注重自身皮膚及個人衛(wèi)生護理，易導(dǎo)致痤瘡灶感染，形成化膿性痤瘡和瘢痕。例如，患者不清楚正確護膚方法、經(jīng)常撓抓痤瘡灶、不注意手衛(wèi)生導(dǎo)致痤瘡部位二次細菌感染，使痤瘡難以痊愈[8]。此外，患者飲食習(xí)慣不規(guī)律，攝入過量高糖高脂食物，容易導(dǎo)致痤瘡加重。皮膚破損和微生物感染是導(dǎo)致痤瘡形成和加重的重要因素，微生物直接刺激皮脂腺分泌，增加角質(zhì)形成，加速毛囊堵塞，并且細菌產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)也能破壞皮膚屏障，加劇炎癥反應(yīng)，使痤瘡難以控制[8]。

1.4 吸煙與肥胖因素 反常性痤瘡患者經(jīng)常會伴有代謝綜合征，部分患者可能會出現(xiàn)胰島素抵抗的情況，對于身體肥胖的患者來說，其褶皺區(qū)域摩擦的加劇以及易出現(xiàn)汗液潴留等癥狀，在一定程度上加重反常性痤瘡的癥狀[9]。此外，吸煙者反常性痤瘡的發(fā)病率會大幅上升，煙草中的尼古丁成分會刺激患者的中性粒細胞的趨化反應(yīng)，加重患者炎癥的程度[11]，但吸煙對于反常性痤瘡的作用機制還需要進一步的研究與討論。

2 反常性痤瘡生物治療進展

2.1 TNF-α抑制劑 TNF-α指的是在機體炎癥急性期發(fā)揮促炎作用的細胞因子，按照類型劃分可以分為分泌型和細胞膜結(jié)合型，由活化的巨噬細胞、肥大細胞、CD4淋巴細胞、自然殺傷細胞（NK）和中性粒細胞等產(chǎn)生。研究表明[10]，反常性痤瘡患者血液中TNF-α的水平較高，其表達量也比正常人的皮膚組織要高，因此采用TNF-α抑制劑對反常性痤瘡可以起到一定的治療效果。①阿達木單抗：證實了采用阿達木單抗治療反常性痤瘡能取得顯著的治療效果，降低不良事件的發(fā)生率；②英夫利昔單抗：有研究表明[12]，對中度、重度反常性痤瘡患者靜脈注射英夫利昔單抗，能夠在較大程度上緩解患者的病情，每6周或8周注射10 mg的劑量比較合理。

2.2 IL-17抑制劑 IL-17A是一種促炎細胞因子，在許多自身免疫性疾病的發(fā)病機制中起重要作用。 IL-17A抑制劑中比較典型的就是司庫奇尤單抗，一種抑制IL-17A的人IgG1單克隆抗體。有研究表明[13]，反常性痤瘡患者血液中的IL-17A水平會出現(xiàn)顯著升高，并且疾病程度越重，該指標(biāo)的含量越高。此外，反常性痤瘡患者皮損及周圍皮膚中的IL-17A的表達也呈現(xiàn)增加的趨勢，表明IL-17A參與了反常性痤瘡的發(fā)病過程。IL-17A主要發(fā)揮的作用是激活中性粒細胞與淋巴細胞，誘導(dǎo)更多促炎細胞因子如IL-6、IL-8等的表達，進而加重炎癥反應(yīng)和組織損傷。許多研究表明司庫奇尤單抗可以減輕反常性痤瘡患者的炎癥癥狀，改善皮膚病變，提高生活質(zhì)量[14]。這為反常性痤瘡的生物治療開辟了新途徑，也為其它IL-17A介導(dǎo)的疾病提供了新思路。

2.3 IL-1抑制劑 阿那白滯素是一種重組人IL-1受體拮抗劑，其發(fā)揮的主要作用就是競爭性地抑制IL-lβ和IL-α與IL-1R結(jié)合，從而阻斷IL-1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，達到抑制IL-1促炎效應(yīng)的目的。IL-1是炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)之一，能夠誘導(dǎo)循環(huán)和組織白細胞的活化與炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，進而加重炎癥反應(yīng)。IL-1β和IL-1α能與IL-1R結(jié)合并激活NF-κB信號通路，導(dǎo)致下游更多促炎基因的表達，形成正向放大的炎癥反應(yīng)[15]。阿那白滯素通過與IL-1R競爭性結(jié)合，可以起到抑制IL-1與IL-1R的作用，進而阻斷NF-κB信號通路的激活和下游炎癥介質(zhì)的過度表達，這種拮抗機制使阿那白滯素可有效緩解IL-1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和疾病癥狀，如反常性痤瘡。

2.4 IL-12和IL-23抑制劑 IL-12和IL-23都是促炎細胞因子，在許多自身免疫性疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。IL-12和IL-23都可以促進Th1和Th17淋巴細胞的分化與活化，并誘導(dǎo)炎性細胞因子如IFN-γ、IL-17等的過量表達，加重炎癥反應(yīng)與組織損傷。反常性痤瘡患者體內(nèi)IL-12和IL-23的水平較高，并且與疾病活動度相關(guān)[16]。IL-12和IL-23抑制劑如尤斯泰屈華酮可以特異性地抑制IL-12和IL-23與其受體的作用，阻斷下游信號通路的激活與促炎因子的表達[17]。

3 總結(jié)

反常性痤瘡會嚴重影響患者的身心健康，且其發(fā)病率呈增長趨勢，為予以反常性痤瘡患者治療提供效果更好的方式，本文介紹了反常性痤瘡的發(fā)病機制以及生物制劑在反常性痤瘡治療中的應(yīng)用進展，為反常性痤瘡的診斷及治療提供了新思路。目前許多研究均表明在反常性痤瘡患者治療過程中采用生物制劑療法能夠取得良好的效果，但具體的治療方案以及治療周期等還需要結(jié)合患者的病情在臨床進行進一步研究。

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編輯 張孟麗