細針穿刺細胞學診斷甲狀腺髓樣癌4例報告

鐘雪君 王艷芬

廣州醫科大學附屬第六醫院 清遠市人民醫院病理科，廣東清遠 511500

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種少見的起源于甲狀腺濾泡旁C 細胞的甲狀腺惡性腫瘤，占所有甲狀腺癌的1%～2%[1]，分為散發性、遺傳性。與其他亞型甲狀腺癌相比，MTC惡性程度高、預后差[2]。

由于MTC 臨床表現及影像學缺乏特異性，術前對其作出明確診斷有一定困難，特別是散發性病例。細針穿刺細胞學（fine-needle aspiration cytology，FNAC）具有簡便、安全、快速、無創等優勢，且敏感性好、確診率高、可信度強，是目前術前診斷甲狀腺結節最簡單、最可靠的篩查方法。本文收集4 例經組織病理證實的MTC 病例FNAC 檢查的臨床病理資料，探討其細胞學特征，并與組織病理學進行對照，旨在提高對MTC 的認識以及FNAC 診斷MTC 的準確性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2021 年6 月至2022 年11 月清遠市人民醫院經組織病理證實為MTC 的FNAC 標本4 例（表1）。

1.2 方法

1.2.1 FNA 方法 在超聲引導下使用多用途千葉針進行穿刺，將穿刺標本快速注入南京東大迪艾基因技術有限公司生產的非婦科細胞液基保存瓶內（規格：18 ml/瓶），反復抽吸數次，確保穿刺針內的組織物全部轉移到液基保存瓶中。

1.2.2 制作液基涂片及細胞蠟塊 觀察液基保存液內的標本，將肉眼可見組織條用鑷子夾出，用包埋紙包裹后放置于包埋盒內，脫水8 h 后常規包埋、切片，并進行蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色；剩余標本置于南京東大迪艾基因技術有限公司生產的DAZP-06 型液基薄層細胞制片機上制作液基薄層細胞學膜式涂片，隨后進行HE 染色。

2 結果

2.1 FNA結果

2.1.1 細胞涂片 ①腫瘤細胞數量多少不等；②腫瘤細胞呈小巢狀或單個散在分布；③腫瘤細胞呈漿細胞樣（圖1）、圓形、多角形或梭形，胞漿少至豐富，紅染或透亮；④細胞核多呈圓形、卵圓形或短梭形，染色質細膩或“胡椒鹽”樣，部分可見小核仁；⑤可見奇異形大細胞，偶見雙核細胞。4 例細胞學特征見表2。

圖1 薄層液基細胞學膜式涂片（HE，400×）

2.1.2 細胞蠟塊 腫瘤細胞呈巢片狀或小梁狀分布，細胞胞漿稀少或較豐富，染色質紅染或透亮，核呈圓形、卵圓形或短梭形，部分核偏位，染色質細膩或呈“胡椒鹽”樣（圖2），部分可見小核仁，核分裂像少見，可見大細胞。

2.1.3 細胞學診斷 病例1、3 診斷為可疑MTC；病例2 診斷為可疑甲狀腺乳頭狀癌；病例4 診斷為可疑腫瘤細胞。

2.2 術后組織病理結果

2.2.1 組織病理形態 4 例組織形態相似，鏡下見腫瘤細胞呈小巢狀、梁索狀或彌漫片狀排列，呈漿細胞樣（圖3）、梭形、圓形或多邊形，胞漿少至豐富，紅染或透亮，細胞核大、深染，染色質細膩或呈“胡椒鹽”樣，核分裂像少見，3 例間質見粉染淀粉樣物，1 例未見淀粉樣物。

圖3 術后組織病理切片（HE，400×）

2.2.2 免疫組織化學結果 4 例患者免疫組織化學結果見表3。

表3 4例MTC免疫組織化學結果

2.2.3 甲醇剛果紅特殊染色 3 例甲醇剛果紅染色呈陽性，腫瘤間質顯示淀粉樣物。

2.2.4 組織病理診斷 MTC。

3 討論

FNAC 目前被認為是術前診斷MTC 的首選方法，多個指南均推薦FNAC 為評估甲狀腺結節性質的重要手段[3-4]。根據甲狀腺細胞病理學Bethesda報告系統，MTC 細胞學診斷標準包括[5]：①細胞量中等到豐富；②大量單個散在細胞與合胞體樣細胞簇以不同比例相間分布；③細胞呈漿細胞樣、梭形、多角形或圓形；④腫瘤細胞一般輕至中度異型；⑤可見少量怪異的大細胞，巨細胞亞型中可大量出現；⑥細胞核呈圓形、橢圓形或拉長，染色質呈細或粗的顆粒狀（椒鹽樣）；⑦雙核常見，多核相對少見；⑧核仁一般不明顯；⑨偶見核內假包涵體，核溝少或無；⑩胞質多少不等，顆粒狀； 淀粉樣物常見。

本文4 例MTC 細胞學涂片顯示腫瘤細胞多呈巢狀或散在分布，常見較多單個散在排列的細胞，腫瘤細胞量中等至豐富，細胞形態2 ～3 種，包括漿細胞樣、圓形、梭形及多角形等。對比觀察發現4 例均有漿細胞樣細胞及“胡椒鹽”樣核，其中3 例還觀察到怪異大細胞，表明上述形態是MTC 較常見的細胞形態。因此，日常工作中在甲狀腺結節的細針穿刺標本中發現有漿細胞樣細胞、“胡椒鹽”樣核及怪異大細胞時，多提示MTC 的可能。本文4 例FNAC 標本未發現MTC 細胞學診斷標準所指出的常見淀粉樣物，但術后組織病理標本的甲醇剛果紅染色有3 例呈陽性，提示腫瘤間質存在淀粉樣物。本文4 例均未能在術前FNAC 標本中確診，僅2 例診斷為可疑MTC。究其原因可能為：①MTC 細胞學診斷標準缺乏明顯特征性，且細胞形態多樣、亞型較多，使細胞學診斷難度增加；②FNAC 技術、細胞學制片因素對細胞學診斷的準確性影響較大。FNAC 標本中有效腫瘤細胞數量、腫瘤細胞過于堆積或擠壓以及染色效果等都可能影響細胞形態，從而影響診斷準確性，導致誤診或漏診。有研究者通過優化穿刺方法、制片技術及對不滿意標本再穿刺等方法對FNAC 技術進行多方面改進，最終提高了MTC 穿刺標本的滿意度，進而提高了MTC 術前診斷的準確性[6]。

Trimboli 等[7]對15 篇關于評估MTC 細針穿刺診斷準確率相關文獻的meta 分析表明FNAC 僅能夠準確地識別約50%組織學上證實的MTC 病變，其余約50%MTC 則被診斷為其他惡性腫瘤、良性或無法明確診斷。本文4 例細胞學僅觀察到Bethesda報告系統中MTC 診斷標準的部分特征，對其做出診斷時需與甲狀腺其他類型的腫瘤，如甲狀腺乳頭狀癌嗜酸細胞型、嗜酸細胞腫瘤、甲狀腺低分化癌、甲狀腺未分化癌、副神經節瘤、玻璃樣變小梁狀腫瘤、神經內分泌癌及其他類型的神經內分泌腫瘤等相鑒別。①甲狀腺乳頭狀癌嗜酸細胞型：腫瘤細胞胞漿較豐富、嗜酸，核偏位，與MTC 漿細胞樣細胞相似，但前者有甲狀腺乳頭狀癌細胞核特征，而MTC核染色質較細膩或“胡椒鹽”樣，缺乏乳頭狀結構，免疫組化CT、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）及神經內分泌標志物陽性，TG 常為陰性。②嗜酸細胞腫瘤：細胞胞漿較豐富，呈細顆粒狀，核圓形或不規則形，染色質細膩或顆粒狀等特點與MTC 相似，前者CT、CEA 及神經內分泌標記陰性有助于鑒別。③甲狀腺低分化癌：單個、散在的細胞排列與MTC 相似，偶見漿細胞樣細胞和數量不等的雙核細胞，免疫組化可協助鑒別。④甲狀腺未分化癌：腫瘤細胞形態多樣，可呈漿細胞樣、上皮樣、梭形或巨細胞樣，與MTC 某些亞型相似，可輔以免疫組化相鑒別。⑤甲狀腺副神經節瘤：腫瘤細胞圓形或多邊形，胞質豐富、嗜酸、顆粒狀，形似MTC 漿細胞樣細胞，前者間質血竇豐富，CT 及TTF-1 陰性。⑥玻璃樣變小梁狀腫瘤：腫瘤細胞散在或簇狀排列，胞質嗜酸、細顆粒狀，核染色質細膩，間質含較多基底膜樣物，與MTC 淀粉樣物相似，核溝及核內假包涵體較常見，神經內分泌標記及CT陰性。⑦神經內分泌癌：腫瘤細胞核呈“胡椒鹽”樣，與MTC 相似，但MTC 形態多樣，常見漿樣或梭形細胞，而神經內分泌癌細胞異型性大，核分裂像易見，且CT 陰性。此外，還需排除頭頸部其他類型神經內分泌腫瘤或轉移性腫瘤。

盡管FNAC 是術前診斷MTC 的主要方法，但受多種因素影響，可能存在誤診或漏診。因此，提高術前MTC 的診斷準確性還需結合血清腫瘤標志物、免疫組化、特殊染色及基因檢測等。多項研究發現CEA 和CT 是診斷MTC 較特異的腫瘤標志物，特異性和敏感性較高，對MTC 的診斷有一定價值[8-12]。本文4 例的血清CEA 及CT 均有升高，其中病例4 的血清CEA 高于正常值但低于10 ng/ml，血清CT 值明顯高于正常值但低于1000 pg/ml，術后組織病理未發現淋巴結轉移，其余3 例血清CEA 均＞10 ng/ml，血清CT＞1000 pg/ml，術后組織病理發現多個淋巴結轉移，且術后復查CEA 及CT 水平均有下降，表明檢測血清CEA 及CT 有助于MTC 早期診斷，且CEA 及CT 水平與疾病的嚴重程度呈正相關，與其他臨床研究結果相符[13]。還有報道部分患者以血清CEA 升高為首發臨床表現[14]。因此，當發現甲狀腺結節患者伴有CEA 異常升高時，要注意排除MTC 的可能，而當血清CEA 及CT 兩者同時升高時，應高度懷疑MCT 可能。

MTC 是一種不同于其他類型甲狀腺癌的少見惡性腫瘤，具有潛在侵襲性，常伴早期淋巴結轉移。FNAC 能診斷出大約50%的MTC 病變，且對技術要求較高。在細胞學診斷中，對細胞形態的觀察應全面、細致，注意與甲狀腺其他類型腫瘤相鑒別。研究表明MTC 局限于甲狀腺內時，10 年生存率可高達97.9%，發生局部、遠處轉移時，10 年生存率分別下降至78.0%和31.1%[15]。手術切除仍然是目前治療MTC 的主要手段[16]，因此，早期診斷對于MTC的治療及轉歸至關重要。