OCT觀察帕金森病患者視網膜形態變化的Meta分析

鄧宇，王建偉，宋小花，李媛媛，劉自強，接傳紅

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種常見的神經退行性疾病[1]，通常伴有中腦黑質中的多巴胺能神經元進行性退變、路易小體形成等病理改變[2]，臨床癥狀表現為進行性震顫、肌強直等運動癥狀，以及閱讀困難、復視等非運動癥狀[3]。由于PD病理過程及臨床表現的復雜性，臨床工作中診斷PD及評估其病情進展主要依靠臨床醫生的經驗判斷，目前尚缺乏可信度較高的生物學診斷標志[4]。如何便捷、高效、正確地診斷PD，是目前PD 研究領域的難題。人體腦神經與視神經有相似的解剖結構、生理特征，視網膜被認為是中樞神經系統的一部分，其通過視神經與中樞神經系統相連[5]，是大腦的發育延伸，也是中樞神經系統中唯一能夠實現無創成像的部分。因此，視網膜或可作為觀察腦部疾病的獨特窗口[6]。有研究[7-9]顯示，視網膜形態改變是PD患者視覺障礙的結構性基礎，可并發視網膜外叢狀層光感受器水腫、視網膜神經節細胞（retinal ganglion cell，RGC）丟失、視網膜多巴胺濃度降低、α-突觸蛋白沉積等病理改變。光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）是一種無創的生物成像技術，可以快速評估視網膜形態及結構的改變，因其有較高的敏感性和可重復性，或能作為腦神經退行性疾病的輔助診斷工具，但目前OCT 是否可以作為PD 的診斷方法尚未見報道。本研究采用Meta分析探討OCT 檢測PD 患者視網膜神經纖維層（retinal nerve fiber layer，RNFL）、神經節細胞層（ganglion cell layer，GCL）、黃斑厚度、視盤面積等指標的變化情況，為OCT 對PD 患者診斷及篩查的可靠性提供證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法

計算機檢索Embase、PubMed、The Cochrane Library、萬方、中國知網數據庫中關于PD 患者進行OCT 檢測的文獻，語種限定中文和英文，檢索時間為2017 年1 月—2022 年1 月。英文檢索詞為“Parkinson Disease”“Idiopathic Parkinson's Disease”“Lewy Body Parkinson's Disease” “Primary Parkinsonism”“Parkinsonism, Primary”“Paralysis Agitans” “Tomography, Optical Coherence”“Coherence Tomography, Optical” “OCT Tomography”，中文檢索詞為“帕金森”“帕金森氏病”“光學相干斷層掃描”。

1.2 納入標準

（1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、前瞻性隊列研究、回顧性隊列研究、橫截面研究；（2）研究對象：符合PD 相關診斷標準的患者作為PD 組，相應年齡的正常人群作為對照組；（3）結局指標：包括RNFL 厚度、GCL 厚度、黃斑厚度、視盤面積、視杯面積中的任意一項。

1.3 排除標準

（1）無法獲取全文；（2）綜述、病例報道、基礎實驗等非RCT 研究；（3）數據無法獲取或數據存在明顯錯誤；（4）研究對象不明確，無對照組或進行自身對照的研究；（5）研究目的與本研究不符合。

1.4 文獻篩選和資料提取

由2 名研究者進行文獻篩選，將文獻的相關資料提取后進行交叉核對，首先根據題目和摘要判斷其是否符合納入標準和排除標準，排除明顯不合格文獻后，進一步進行全文閱讀篩選文獻，最后擬定納入文獻。研究者之間的分歧可通過討論解決。需要從文獻中提取信息包括第一作者、發表年份、研究類型、患者特征、隨訪時間和結局指標等。

1.5 文獻質量評價

隊列研究采用紐卡斯爾—渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進行質量評價，根據8個項目評估研究質量，分為3組：研究組選擇（暴露組的代表性、對照組的選擇、暴露的確定、研究開始時沒有研究對象已經發生所研究的疾病，0～4 分）、組可比性（0～2 分）、結果（結果的測定方法、隨訪時間、隨訪完整性，0～3 分），滿分為9 分，其中＞5 分為高質量研究。

1.6 統計學方法

采用RevMan 5.3 軟件制作風險偏倚評估圖，并進行Meta 分析。計量資料采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示。對文獻進行異質性檢驗，同時滿足P＞0.1，I2≤50%時，提示同質性較好，采用固定效應模型分析；若P≤0.1 或I2＞50%時，提示異質性較大，采用隨機效應模型分析，并探討其異質性大小及來源。發表偏倚使用Egger's 檢驗。當P＜0.05 時，認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索得到277 篇文獻，根據納入標準與排除標準進行剔除后，最終納入26 篇文獻[10-35]，共計1,795 例患者（2,790 只眼），其中PD 組873 例（1,343只眼），對照組922 例（1,447 只眼）。文獻篩選流程如圖所示（圖1）。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究基本信息及質量評價

納入研究的基本信息如表所示（表1），采用NOS 量表對其進行質量評價，評分均在7～9 分之間，均為高質量文獻。

表1 納入研究的基本特征

2.3 RNFL

20 篇[10,12,14-16,18-26,28-30,32-33,35]文獻報道了PD 患者的RNFL厚度，共計2,094只眼，其中PD 組961只眼，對照組1,058 只眼。P=0.000，I2＝74%，異質性較大，剔除任意研究后異質性無明顯下降，采用隨機效應模型分析。結果表明，與對照組比較，PD 組患者RNFL 厚度降低，SMD=-0.550，95%CI（-0.730，-0.360），Z=5.840，P=0.000，差異有統計學意義（圖2）。使用Egger 檢驗進行發表偏倚評估，結果顯示無明顯發表偏倚（P＞0.05）。

圖2 OCT技術觀察PD患者RNFL厚度的Meta分析森林圖

2.4 GCL

10 篇文獻[11,15,19-22,27,29,33,35]報道了PD 患者的GCL厚度，共計1,316眼，其中PD組639只眼，對照組677只眼。P=0.000，I2＝78%，異質性較大，剔除任意研究后異質性無明顯下降，采用隨機效應模型分析。結果表明，與對照組比較，PD 組患者GCL 厚度降低，SMD=-0.430，95%CI（-0.680，-0.180），Z=3.370，P=0.001，差異有統計學意義（圖3）。Egger檢驗發表偏倚評估的結果顯示，無明顯發表偏倚（P＞0.05）。

圖3 OCT技術觀察PD患者GCL厚度的Meta分析森林圖

2.5 視盤面積、視杯面積

共有2 篇文獻[11,13]報道了PD 患者視盤面積情況，共計144 只眼，其中PD 組69 只眼，對照組75 只眼。P=0.450，I2＝49%，異質性較大，采用隨機效應模型分析。結果表明，PD 組患者視盤面積較HC 組（圖4），差異無統計學意義（P＞0.05）。

圖4 OCT技術觀察PD患者視盤面積的Meta分析森林圖

2 篇文獻[11,13]報道了PD 患者視杯面積情況，共計119只眼，其中PD組69只眼，對照組50只眼。P=0.390，I2＝47%，研究存在異質性，采用隨機效應模型分析。結果表明，PD 組患者視杯面積較HC 組（圖5），差異無統計學意義（P＞0.05）。

圖5 OCT技術觀察PD患者視杯面積的Meta分析森林圖

2.6 黃斑厚度

10 篇文獻[11,14,18,22,26,29-30,32-33,35]報道了PD 患者的黃斑厚度，共計1,271 只眼，其中PD 組583 只眼，對照組688只眼。P=0.000，I2＝0%，研究無異質性，采用固定效應模型分析。結果表明，PD組患者黃斑厚度低于對照組，SMD=-0.220，95%CI（-0.330，-0.100），Z=3.780，P=0.000，差異有統計學意義（圖6）。使用Egger's 檢驗進行發表偏倚評估，結果顯示無明顯發表偏倚（P＞0.05）。

圖6 OCT技術觀察PD患者黃斑厚度的Meta分析森林圖

3 討論

PD患者常伴有視力下降等視覺異常癥狀，其原因可能與患者視網膜神經退行性病變相關[36]。有研究[37]顯示，PD 患者視網膜內多巴胺濃度下降，RNFL、GCL、內叢狀層等結構均變薄[38-39]。OCT是一種客觀、敏感性強的眼部檢查，本研究通過檢索數據庫發現，世界范圍內有許多研究報道了使用OCT評估PD患者RNFL、GCL、黃斑厚度的情況。盡管多數研究發現PD患者RNFL、GCL、黃斑厚度低于健康人群，但其中很多結果可能因為樣本量小等原因，差異并無統計學意義。本研究通過Meta 分析的方法，系統評價PD患者RNFL、GCL、黃斑厚度、視盤面積等指標，共有以下幾個發現。

Meta 分析結果顯示，PD 組患者RNFL 厚度低于對照組的正常人群，該結論與納入研究中的14 項[10,12,15-16,18-20,24-26,28-30,32]的結果一致；另有5 項研究[14,21-23,35]報道PD 組患者較對照組RNFL 略有變薄，但差異均無統計學意義。此外，PD組患者黃斑厚度低于對照組，具體到單個研究中可以發現，多數研究PD 患者黃斑厚度較對照組降低，但其中僅2項研究[29,33]差異存在統計學意義，另外7項研究[14,18,26,30,32,35]差異均無統計學意義。10篇文獻[11,15,19-22,27,29,33,35]報道PD 患者GCL 厚度低于HC 組，差異有統計學意義。因此，可以推斷出PD 患者的RNFL、GCL、黃斑厚度變薄，同時也表明OCT 可以根據視網膜變化可靠地對PD 患者進行分類。這種視網膜結構和功能性改變可以在多種神經退行性疾病（如多發性硬化癥和阿爾茨海默病）中觀察到[40]，表明視網膜變性可能與中樞神經退行性改變同時發生。也正如此，視網膜被認為是中樞神經系統神經病理改變的窗口。

不同研究間較大異質性來源可能與下幾個方面有關。首先，RNFL 可隨著年齡的增長逐漸變薄，有研究[41]顯示，正常人群平均每增長10 歲，RNFL 厚度減少4 μm。且不同研究納入患者的年齡和PD 病程差異較大，如ERASLAN M 等[10]納入患者平均年齡差異達10 歲，病程差異約為7 年。此外，PD 患者的兩側大腦半球存在著非對稱性受累[42]，SHRIER EM 等[43]和CUBO E 等[44]也發現PD 患者雙眼黃斑區視網膜厚度存在非對稱性改變。因此，研究對象單雙眼的不同也是產生異質性的原因之一。

本研究的局限性在于，不同廠家的OCT設備掃描模式[45]、分辨率、數據計算方式[46]不同，不同研究間存在由設備帶來的數據誤差。OCT檢查可以監測RNFL厚度的變化[47]，但該方法的空間分辨率和敏感性較低，而且僅能反映形成起始部分RNFL厚度的改變，無法監測和量化其他部分視神經纖維的病情改變[48]。納入的研究大多為橫截面研究，缺乏RCT研究。

綜上所述，本研究發現PD 患者RNFL、GCL、黃斑厚度均低于健康人群，使用OCT 技術在PD 患者早期有一定的診斷價值，在未來可能成為協助臨床醫師判斷PD疾病進展的輔助工具。