史蒂文斯-約翰遜綜合征繼發雙側舌側緣巨大炎性增生物1例并文獻復習

林鵑 于凡 李曉娜 李冰炎 張瑞璞 謝衛紅

鄭州大學第一附屬醫院口腔頜面外二科，鄭州 450000

史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）又稱重癥多形紅斑型藥疹，是一種罕見的主要由藥物因素（95%）所誘發的Ⅳ型遲發型超敏反應，除發生特征性的大皰性皮膚反應和表皮剝脫外，常累及口腔、眼、外陰生殖器等黏膜組織，還可出現發熱的癥狀[1-2]。該病起病急驟，進展快，有復發的可能，極易出現感染和系統并發癥，嚴重者甚至并發多臟器功能衰竭而死亡，故早期識別和正確處理SJS 至關重要。在臨床上，SJS 住院患者常見于皮膚科，于口腔科就診的極少。本文就鄭州大學第一附屬醫院口腔科收治的因發熱服用對乙酰氨基酚導致SJS，后繼發雙側舌緣巨大炎性增生物的1例病例進行報道，并對相關文獻加以復習。

1 病例報告

1.1 入院情況

患者，男，62 歲，因“發現雙側舌側緣增生物1月”于2022年2月收治鄭州大學第一附屬醫院口腔科。現病史：患者于2021 年12 月因“發熱12 d，全身皮疹伴破潰8 d，加重1 d”為主訴于鄭州大學第一附屬醫院就診，因患者反復高熱（峰值39 ℃）病因不明且病情重，急診以“發熱查因”收入鄭州大學第一附屬醫院ICU，入院后詳細詢問病史得知患者發熱后，當地診所予以對乙酰氨基酚治療，服用3次后出現全身散在大面積暗紫色斑塊皮疹伴破潰，頜面頸部及上下唇、雙眼瞼腫脹且瞼結膜上皮壞死脫落（圖1A），睜眼困難，口鼻腔、舌、會陰部黏膜破潰伴滲液，雙側足底大面積水泡等癥狀。輔助檢查：CT 及床旁纖支鏡肺泡灌洗檢查明確患者雙肺存在感染性炎癥；肝功檢查提示肝功能異常。為明確病情，完善風濕結締組織全套、腫瘤標志物、鐵蛋白等相關檢查后，經皮膚科、風濕免疫科會診，排除風濕免疫系統疾病，初步診斷為：1）SJS；2）肺部感染；3）肝功能異常。會診后轉入皮膚科給予甲潑尼龍60 mg/d，同時保持皮膚創面干燥、抗炎、抗感染、保肝、護胃、化痰、補充白蛋白、糾正電解質紊亂等對癥治療，治療效果顯著，體溫恢復正常，皮膚及黏膜病變明顯好轉，病情平穩出院。

圖1 病例的臨床檢查資料Fig 1 Clinical examination data of the case

1 月前患者因“發音不清、舌部干燥”發現雙側舌側緣增生物，雙側增生物約“黃豆”大小，無發熱等其他不適癥狀，未行處理。因雙側舌側緣增生物逐漸緩慢增大，1周前于鄭州大學第一附屬醫院口腔內科門診就診，起初懷疑真菌感染，遂取患者口腔皮屑行真菌鏡檢，結果示陰性。隨后口腔外科門診對其行舌部增生物探查活檢術，活檢結果提示黏液囊腫。

患者為求進一步診治，門診以“舌腫物”收入鄭州大學第一附屬醫院口腔頜面外二科。自發病以來，患者納差，余一般情況尚可。既往病史：否認心、肝、肺、腎、腦等全身系統性疾病病史，無傳染性疾病病史，無手術、外傷史。過敏史：對“對乙酰氨基酚”過敏，表現為重型多形紅斑型藥疹；否認食物過敏史。個人史：吸煙40 年，平均15支/d，已戒煙3年。家族史：其一個姐姐患有干燥綜合征3年，其余家庭成員無類似疾病，否認家族遺傳病史。

專科檢查：舌活動受限，伸舌居中，舌苔厚。舌體左側緣及左下舌腹可見大小約3 cm×1.5 cm 不規則灰黃增生物（圖1B）。舌體右側緣及右下舌腹可見大小約2.5 cm×1.5 cm 不規則灰黃增生物（圖1C）。兩側增生物均質地柔軟，與周圍邊界清晰，稍高出正常黏膜表面，觸之無壓痛，活動度差。舌背部中央表面可見較大增生的白色假膜，可拭去，觸之疼痛，與周圍邊界清楚。雙側頜面部對稱。唇、頰黏膜色澤紅潤，質地正常。無張口受限，開口型正中。無其他陽性體征。

輔助檢查：血常規結果示：單核細胞絕對值0.71×109/L （↑），嗜酸性粒細胞百分數8.2%（↑），單核細胞百分數11.4%（↑）。血凝試驗結果示：D-二聚體2.92 mg/L（↑），纖維蛋白原測定4.57 g/L（↑）。肝功檢查示：谷丙轉氨酶126 U/L（↑），谷草轉氨酶87 U/L（↑），天冬氨酸氨基轉移同工酶18.00 U/L（↑）。病毒全套檢測結果示：EB 病毒IgG、巨細胞病毒IgG 及EB 病毒核抗原IgG 抗體陽性。MRI：舌體左右份信號顯示稍不均，DWI高b值信號顯示稍不均（圖2A、B）。

圖2 病例的影像學資料Fig 2 Imaging data of the case

1.2 診斷和治療

術前初步診斷為：1）雙側舌側緣增生物；2）肝功能不全。根據檢查結果，排除全麻及手術明顯禁忌證，經治療組討論后，行全麻下舌病損切除術。術中使用電刀沿增生物外緣約2 mm 切開舌體黏膜及黏膜下組織，直至舌肌，將兩側增生物完整摘除并送常規病理檢查。術后病理結果示：左右舌增生物均為黏膜慢性炎癥伴潰瘍，局部鱗狀上皮輕度增生及上皮腳下延。術后給予抗炎、抗感染、保肝等對癥支持治療。出院當天檢查傷口愈合良好，無感染，無滲血，無滲液。患者生命體征平穩，予以出院。術后10 d 拆線（圖1D、E），術區恢復可。術后11個月隨訪，患者恢復可，未出現其他不適。

2 討論

SJS 發病率存在明顯的種族差異，亞洲人的患病風險是白種人的2 倍[3-4]。目前，SJS 發病機制尚不完全清晰，研究[4-5]證實，SJS 主要由藥物、基因、機體免疫等多因素綜合作用導致，其中藥物因素約占95%，最常見的是磺胺類藥物、抗癲癇藥物、非甾體類抗炎藥、別嘌呤醇和奈韋拉平。其臨床表現為口腔、眼部或生殖器黏膜的黏膜皮膚剝脫性病變，口腔黏膜和唇紅緣幾乎均會累及，黏膜起初輕微水腫、紅斑，很快破裂后表現為疼痛的出血性糜爛面，其上附有灰白色膜，唇紅部可見血痂[5-6]。目前認為，SJS 與中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）屬于同一疾病譜，其區別為皮膚的受累面積的不同。根據世界變態反應組織2014年的定義，SJS被定義為受累面積＜10%體表面積（body surface area，BSA），TEN 的受累面積>30%BSA，SJS/TEN 重疊被定義為10%~30%的BSA 受累，SJS 還可進展為TEN[4]。多形紅斑是一種免疫介導的少見疾病，以皮膚的靶形損害為主要特征，最初一段時間SJS被認定與多形紅斑屬于同一類疾病，飽受爭議。目前多形紅斑和SJS被認為是兩種病因不同的疾病，均可累及口腔黏膜，前者多由感染因素誘發，且具有自限性，而后者多由藥物因素誘發，癥狀嚴重且預后差[7]。SJS 的診斷基于癥狀、體征和皮膚活檢獲得的組織病理學結果，組織病理學雖然重要，但與重型多形紅斑難以區分，因此臨床上主要還是以臨床表現作為診斷依據，在病變僅累及口腔局部黏膜時，需注意與自身免疫系統性疾病（大皰類）、病毒性口腔黏膜炎進行鑒別診斷，找到真正的致病因素[1,6-7]。藥物因素是SJS 最常見的致病因素，美國食品和藥物管理局于2013 年發布的《藥物安全通訊》中告知公眾對乙酰氨基酚與幾種罕見且嚴重的皮膚反應風險相關，其中就包括SJS[8]。SJS 患者常以口腔局部黏膜疼痛、發音、進食和吞咽困難為主訴去尋求口腔醫生的幫助[6]。本病例有明確的對乙酰氨基酚服用史，表現為頜面、頸部及口腔、眼、生殖器等多處皮膚黏膜破潰滲出、脫屑、結痂，伴反復高熱和電解質紊亂，并發肺部感染、肝功能異常，在SJS 治療康復1 月后因“發音不清、舌部干燥”繼而發現了舌部增生物，因口干未緩解且增生物逐漸增大嚴重影響患者發音和正常的生活，患者遂來鄭州大學第一附屬醫院口腔科就診。筆者查閱國內外相關文獻，找到了1 例相似報道：一名55 歲的女性患者同樣因服用藥物導致SJS，病變累及了口腔黏膜及全身其他部位，待癥狀完全消退1月后發現了舌部增生性病變，手術切除后送病理，結果為肉芽組織增生，對其進行了長達2 年的隨訪，未復發[9]。盡管此類報道極少，但也說明SJS患者在口腔黏膜及全身其他部位病變痊愈后，口腔黏膜局部有可能會繼發炎性增生物或其他口腔問題，口腔科醫生作為多學科診療組中的一員，應該對此類患者進行一段時間的隨訪，及時處理可能出現的口腔并發癥。

SJS 的鑒別診斷如下。1）感染性疾病：如口腔念珠菌病，患全身中毒消耗性疾病（糖尿病、血液病及腫瘤等）、長期大量使用廣譜抗生素、免疫抑制劑、糖皮質激素等以及獲得性免疫缺陷綜合征的患者均可誘發該病。本病例真菌鏡檢結果為陰性，排除真菌感染。病毒全套檢測結果示：EB 病毒IgG、巨細胞病毒IgG 及EB 病毒核抗原IgG 抗體陽性，但病毒抗原結果均為陰性，表明患者曾經發生過病毒感染，但目前已痊愈，并且機體產生了保護性的抗體。2）良性游走性舌炎：該病病因不明，有家族聚集傾向，與遺傳因素、神經性障礙、維生素缺乏有關。特征為舌背上有不規則的圓形紅斑，邊緣稍隆起，為灰白色或黃白色。病變一面發展，一面修復，以形態及位置變換為特點，一般2~10 d 可自愈。本病例臨床癥狀及病程與該疾病的特征不符，患者否認家族遺傳病史，且入院檢查結果已排除神經性障礙、維生素缺乏等因素。3）天皰瘡：天皰瘡是一種少見且嚴重的皮膚黏膜皰性疾病，口腔黏膜的天皰瘡可廣泛發生于多個部位，根據特點分尋常型、增殖型、紅斑型及落葉型4種，以軟腭、頰及牙齦黏膜多見，病理特征為棘層松解及上皮內皰形成。本病例病理結果不存在棘層松解現象，且患者初次入院時已排除風濕免疫系統性疾病的可能，故排除該病。

SJS 被認為是為數不多的皮膚科重癥之一，第一步是早期識別和停用致敏藥物防止疾病繼續進展，早發現、早診斷、早治療是關鍵[1]。目前SJS的治療無標準方案，主要以對癥支持治療為主。靜脈注射免疫蛋白（IVIg）來源于健康供體的混合血漿，是SJS 的首選治療方法，自首次報道用IVIg治療SJS 患者以來[10]，系統性皮質類固醇在治療SJS 的有效性方面存在爭議[5]。然而，在資源受限的環境中，全身皮質類固醇被認為可能是關鍵時刻救命的低成本治療[10]。在綜合治療的基礎之上，局部治療以消炎、鎮痛、促進皮膚黏膜愈合，防止受損部位瘢痕形成及功能障礙為主。若皮膚未破損，可外用糖皮質激素軟膏，一旦皮損破潰，需加用抗生素類軟膏防感染，應用較溫和的中成藥對黏膜病變濕敷后，加以涂抹抗菌成分的軟膏可取得良好的治療效果[6-7]。SJS患者的治療常涉及住院治療和多學科診治，需要多科室專家的共同參與，如皮膚科醫生、重癥監護臨床醫生、眼科醫生、口腔科醫生、婦科醫生、泌尿科醫生、藥理學家/藥劑師等，具體取決于患者的病情需求[1]。本病例經皮膚科、ICU、風濕免疫科、口腔科多個學科共同參與診治，患者經過甲潑尼龍等藥物抗炎、抗感染、保肝、護胃、化痰、補充白蛋白、糾正電解質紊亂、保持皮膚創面干燥等對癥治療后全身癥狀明顯緩解，使用漱口水保持口腔環境清潔濕潤，采用手術方法切除舌部增生物，治療效果顯著。

SJS 患者的預后取決于皮膚受累程度和病情嚴重程度，大多數患者痊愈后未出現嚴重的后遺癥[2,6]。據報道，SJS 引發的口腔黏膜問題約占50.8%，包括口腔不適、口腔干燥癥、牙齦的炎癥和粘連、齲齒和牙周病等，兒童患者還可發生嚴重的牙齒生長異常，如牙齒發育不全、牙根畸形、牙根構建停滯和小牙畸形及唾液腺腺體功能減退等[5]。唾液腺功能減退或許是本病例出現口腔不適、口腔干燥、多顆牙齒齲壞、慢性牙周炎等口腔相關后遺癥的促進因素。但值得注意的是，該患者術后10 d 拆線時口干癥狀較前明顯緩解，經過后續11 個月的隨訪，未出現口干等其他不適，未出現局部及全身其他部位復發的跡象。除常見口腔問題外，眼部并發癥、皮膚色素沉著、瘢痕、脫發和指甲營養不良也很常見，甚至有些患者還出現了焦慮、抑郁和創傷后應激障礙等心理問題。根據一項研究[11]顯示，SJS 的身體和心理后遺癥導致28.2%的患者缺乏工作能力，分別有68.1%和30.0%的患者害怕或避免服藥。因此，對SJS 患者進行適當的心理疏導或治療，一定程度上可以消除其焦慮甚至恐懼的就醫心理，避免心理原因造成的黏膜免疫屏障喪失，對患者預后有促進作用[12]。本病例在本科室就醫期間有抵觸服用藥物及恐懼就醫的表現，對其經過心理疏導之后已無明顯的消極情緒。

綜上所述，SJS 是一類主要由藥物引起的常可累及口腔、眼、皮膚黏膜損害的皮膚科重癥疾病，嚴重時危及生命。早發現、早診斷、早治療是關鍵。本病例在SJS痊愈后不久出現舌部繼發增生物極為罕見，口腔科醫師在臨床工作中如遇類似患者，需警惕其是否近期發生過藥物不良反應。此類患者心理或受影響，需密切關注，必要時行心理疏導，給予足夠的人文關懷。此外，隨訪很有必要。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。