首發(fā)精神分裂癥病人糖代謝指標(biāo)與性激素水平的相關(guān)性

郝 萌，郎小娥，栗愷雯，劉 彩

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

精神分裂癥是一種病因至今仍不明確的慢性重型精神疾病，具有較高的復(fù)發(fā)率及致殘率。性激素水平存在性別差異，不同性別精神分裂癥病人的臨床表現(xiàn)也存在明顯的差異，男性的陰性癥狀、認(rèn)知損害癥狀和社會功能損害癥狀均更嚴(yán)重，而女性的情感癥狀、自殘和自殺企圖更為突出。性激素中的雌激素缺乏在男性和女性精神分裂癥病人中均很多見，并且與精神病性癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)[1]。研究表明，與健康對照組相比，女性精神分裂癥病人雌激素水平降低，男性精神分裂癥病人睪酮水平降低，即使是在精神分裂癥發(fā)病的前驅(qū)期就已經(jīng)存在上述異常[2]。研究發(fā)現(xiàn)，性激素，特別是雌激素，對女性精神分裂癥病人有一定程度的保護(hù)作用，女性雌激素的降低加重了精神分裂癥的風(fēng)險，延長了精神分裂癥的病程[3]。精神分裂癥病人存在多種內(nèi)分泌紊亂，除性激素失調(diào)外，還存在糖代謝異常。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，首發(fā)未用藥精神分裂癥病人空腹血糖水平、空腹胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)均顯著高于健康人群，糖化血紅蛋白與健康人群比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群比較，首發(fā)精神分裂癥病人在發(fā)病早期尚未用藥時，就已經(jīng)存在代謝綜合征及其組分異常，精神分裂癥病人的代謝綜合征及其組分異常程度和精神病性癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[5]；早發(fā)與成年發(fā)病的精神分裂癥病人在代謝異常模式、危險因素及其與臨床特征的關(guān)聯(lián)方面均存在顯著差異[6]。在多囊卵巢綜合征病人中，高雄激素水平可通過多種途徑使胰島β 細(xì)胞功能惡化，加重胰島素抵抗，從而導(dǎo)致糖代謝受損[7]。但精神分裂癥病人糖代謝異常與性激素紊亂之間是否存在相關(guān)性的報道較少，本研究試圖探討首發(fā)未用藥精神分裂癥病人糖代謝指標(biāo)與性激素水平之間是否存在內(nèi)在聯(lián)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020 年7 月—2022 年9 月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科門診就診的83 例首發(fā)未用藥精神分裂癥病人作為研究對象，其中男41 例，女42 例。由于不同性別的性激素水平正常值參考范圍不同，故將男性精神分裂癥病人與女性精神分裂癥病人分開討論。本研究已通過山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第5 版（DSM-5）中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；首次發(fā)病；未接受過任何藥物治療；年齡16～45 歲；漢族。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有糖尿病、嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性精神障礙者；有藥物濫用或藥物依賴史；妊娠期、哺乳期、絕經(jīng)期婦女；合并其他精神疾病及神經(jīng)疾病。

1.2 資料收集方法

收集首發(fā)未用藥精神分裂癥病人一般人口學(xué)資料信息，包括年齡、性別、病程、身高、體重、吸煙史、婚姻狀況等，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。采集研究對象空腹靜脈血，使用日本日立公司生產(chǎn)的HITACHI 7600 全自動生化分析儀及上海科華公司生產(chǎn)的葡萄糖測定試劑盒測定其空腹血糖水平（FBG），使用德國羅氏診斷有限公司生產(chǎn)的Cobas501 及其配套試劑盒測定糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，使用德國羅氏診斷有限公司生產(chǎn)的Cobas6000 及其配套試劑盒測定空腹胰島素（FINS）水平，采用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。采 用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的DxI800A 免疫分析儀器及其配套試劑盒測定性激素水平，包括雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、孕酮（PROG）、黃體生成素（LH）、睪酮（TESTO）、血清催乳素（PRL）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示。采用Pearson 相關(guān)性分析、Spearman 秩相關(guān)分析探討變量之間的相關(guān)性。采用多重線性回歸分析探討首發(fā)未用藥精神分裂癥病人糖代謝指標(biāo)的影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 首發(fā)精神分裂癥病人一般資料、性激素水平及糖代謝指標(biāo)情況（見表1）

表1 首發(fā)精神分裂癥病人一般資料、性激素水平及糖代謝指標(biāo)情況

2.2 首發(fā)精神分裂癥病人性激素水平與糖代謝指標(biāo) 的相關(guān)性（見表2、表3）

表2 男性首發(fā)精神分裂癥病人糖代謝指標(biāo)與性激素水平的相關(guān)性

表3 女性首發(fā)精神分裂癥病人糖代謝指標(biāo)與性激素水平的相關(guān)性

2.3 多因素分析

以病人FBG 及經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后符合正態(tài)分布的FINS、HOMA-IR 值作為因變量，將相應(yīng)相關(guān)性分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的性激素指標(biāo)及一般人口學(xué)資料[年齡、病程、BMI、吸煙史（無吸煙史=0，有吸煙史=1）、婚姻狀況（未婚=0，已婚=1）]為自變量，分別進(jìn)行多重線性回歸分析。結(jié)果見表4～表8。

表4 女性病人FBG 影響因素的線性回歸分析結(jié)果

表5 男性病人FINS 影響因素的線性回歸分析結(jié)果

表6 女性病人FINS 影響因素的線性回歸分析結(jié)果

表7 男性病人HOMA-IR 影響因素的線性回歸分析結(jié)果

表8 女性病人HOMA-IR 影響因素的線性回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究結(jié)果顯示，首發(fā)未用藥女性精神分裂癥病人FINS、HOMA-IR 與雌激素水平呈負(fù)相關(guān)。既往研究證明，內(nèi)源性雌激素可以通過活化存在于大腦、骨骼肌、脂肪組織、肝臟和胰島β 細(xì)胞中的雌激素受體，起到幫助維持能量平衡的作用[8]。雌激素缺乏和糖代謝紊亂之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，與同年齡段男性相比，絕經(jīng)前的女性胰島素敏感性更強(qiáng)、糖尿病發(fā)病率更低，但是這種性別優(yōu)勢在女性絕經(jīng)后消失，導(dǎo)致這一現(xiàn)象的部分原因?yàn)榻^經(jīng)后內(nèi)源性雌激素減少[9]。一項(xiàng)動物研究發(fā)現(xiàn)，雌激素還可以通過誘導(dǎo)抗氧化基因保護(hù)大鼠免受氧化應(yīng)激，增強(qiáng)胰島素敏感性，從而降低糖尿病的發(fā)病風(fēng)險[10]。

本研究結(jié)果還顯示，首發(fā)未用藥男性精神分裂癥病人FINS、HOMA-IR 與TESTO 呈負(fù)相關(guān)。TESTO對胰島β 細(xì)胞上雄激素受體的作用是通過調(diào)節(jié)cAMP依賴的蛋白激酶A 通路，進(jìn)而增強(qiáng)胰高血糖素樣肽-1對其受體的胰島素調(diào)節(jié)作用；通過基因測序發(fā)現(xiàn)，雄激素受體缺乏的胰島存在參與炎癥和胰島素分泌相關(guān)基因表達(dá)的改變，證明TESTO 在維持男性胰島β 細(xì)胞功能穩(wěn)定中起到重要作用[11]。研究表明，與健康對照組相比，胰島素敏感的男性性腺功能減退癥病人，雖然糖酵解并沒有發(fā)生改變，但通過代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)一些典型代謝途徑發(fā)生了明顯變化，由于其胰島素仍能發(fā)揮作用，證明這些變化應(yīng)只與TESTO 水平降低有關(guān)[12]。Souteiro 等[13]對150 例肥胖男性病人進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有52%的病人存在TESTO 缺乏，并且其TESTO 水平與胰島素抵抗指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。另外一項(xiàng)在18～25 歲肥胖男性中進(jìn)行的橫斷面研究也發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗可能是肥胖男性出現(xiàn)TESTO 降低的原因之一[14]。

研究發(fā)現(xiàn)，外周胰島素水平升高時，通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液的胰島素相應(yīng)增加，導(dǎo)致血腦屏障對胰島素的通透性下降，進(jìn)而限制了胰島素向大腦的轉(zhuǎn)運(yùn)，這可能是導(dǎo)致大腦產(chǎn)生胰島素抵抗的重要機(jī)制之一[15]。外周胰島素通過血腦屏障進(jìn)入大腦，可通過作用于中腦-邊緣系統(tǒng)多巴胺通路調(diào)節(jié)多巴胺釋放。在健康志愿者中，細(xì)胞外多巴胺水平較高時，血糖水平較低。但在首發(fā)精神分裂癥病人中，這種關(guān)系發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，提示這可能是一種精神分裂癥潛在的致病機(jī)制[16]。此外，胰島素抵抗被證明與精神分裂癥的多基因風(fēng)險相關(guān)，并且這種相關(guān)性不受人口學(xué)資料（包括年齡、種族等）、生活方式、臨床因素的影響[17]。胰島素受體廣泛分布于海馬、大腦皮層、嗅球、下丘腦等，海馬結(jié)構(gòu)是大腦邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，在學(xué)習(xí)、記憶、情緒、行為、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。一項(xiàng)針對精神分裂癥病人以及精神分裂癥高危人群進(jìn)行的腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥病人的雙側(cè)海馬體體積縮小，并在精神分裂癥病情發(fā)展過程中逐漸進(jìn)展甚至出現(xiàn)萎縮[18]。糖尿病模型大鼠的研究表明，胰島素可以提高海馬中磷酸化胰島素受體、磷酸化胰島素受體底物1 和去乙酰化酶Sirtuin1 的表達(dá)水平，有助于改善糖尿病模型大鼠受損的認(rèn)知功能[19]。海馬中也含有高密度的性激素受體，雄激素中的TESTO 可以直接與雄激素受體結(jié)合，也可以在大腦中轉(zhuǎn)化為雌激素后與雌激素受體結(jié)合發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。海馬CA1 區(qū)神經(jīng)元突觸可塑性指標(biāo)的長時程增強(qiáng)與空間學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)[20]。研究發(fā)現(xiàn)，TESTO 可以通過調(diào)節(jié)CA1 區(qū)神經(jīng)元的突觸可塑性，進(jìn)而影響空間記憶功能[21]。除TESTO 外，雌激素在海馬突觸的可塑性方面也發(fā)揮著重要的作用，長期雌激素缺乏可以導(dǎo)致海馬樹突棘的數(shù)量減少，海馬突觸發(fā)生破壞，加劇空間學(xué)習(xí)和記憶缺陷[22]。雌激素可以通過雌激素信號傳導(dǎo)起到神經(jīng)保護(hù)作用，在突觸可塑性、抗氧化應(yīng)激以及對興奮性毒性的保護(hù)作用中具有重要意義，雌激素水平與女性精神分裂癥病人臨床風(fēng)險密切相關(guān)[23]。雌激素也可以通過促進(jìn)海馬腦區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)，幫助改善記憶等認(rèn)知功能[24]。BDNF 是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中重要的生存和分化因子，通過多種下游信號通路激活原肌球蛋白相關(guān)激酶B（TrkB），影響神經(jīng)元存活、生長和神經(jīng)可塑性。高血糖水平會導(dǎo)致大腦中BDNF 分泌受到抑制，糖尿病病人的BDNF 水平與健康人群相比顯著降低；此外，BDNF 可以減輕糖尿病小鼠的胰島素抵抗，減輕糖代謝異常的損害[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥病人的BDNF 水平及相關(guān)基因多態(tài)性與其首次發(fā)病年齡、癥狀嚴(yán)重程度、認(rèn)知功能的損害程度均存在相關(guān)性[26]。

但由于本研究樣本量較少，缺乏健康對照組，只進(jìn)行了橫斷面研究，在后續(xù)研究中需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行治療前后的縱向研究。