不同類型重性精神障礙病人睡眠結構比較及預測模型的建立

栗愷雯，郎小娥，劉 彩，郝 萌

1.山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，山西 030001；2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院

重性精神障礙如重度抑郁發(fā)作、雙相情感障礙和精神分裂癥等精神疾病給病人及病人的家庭造成了嚴重的影響。重性精神疾病與自殺密切相關，患有重性精神疾病的病人自殺風險最高，自殺率為43%～79%[1]。重性精神障礙病人常出現(xiàn)睡眠紊亂，而失眠是抑郁癥的常見癥狀，是抑郁發(fā)作發(fā)展的一個危險因素[2]，失眠和嗜睡是抑郁發(fā)作的標準，而睡眠需求減少是躁狂發(fā)作的高度特異性癥狀[3]。精神分裂癥病人經常受到睡眠紊亂的困擾，睡眠紊亂會加劇疾病，包括加重精神病和認知障礙[4]。多導睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）是在臨床和非臨床環(huán)境中客觀評估睡眠特征的金標準方法[5]。Kupfer 等[6-7]提出快速眼動睡眠變化，即快速眼動睡眠潛伏期縮短、總快速眼動睡眠持續(xù)時間增加和快速眼動密度增加，是原發(fā)性與繼發(fā)性抑郁癥病人的典型睡眠特征；并最早提出快速動眼期（REM）潛伏期縮短為原發(fā)性抑郁癥的生物學標志。目前，對于精神分裂癥、雙相情感障礙與重度抑郁發(fā)作之間睡眠結構的差異性研究較少，且上述疾病的診斷主要以癥狀學為依據(jù)，迫切需要生物學標志物以鑒別診斷。本研究基于多導睡眠監(jiān)測探索精神分裂癥、雙相情感障礙和重度抑郁發(fā)作之間的差異，試圖找到鑒別3 種疾病的生物學標志物，建立預測模型并進行驗證，為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

選取 2021 年3 月—2023 年2 月在山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院就診的精神分裂癥病人、雙相情感障礙病人和重度抑郁發(fā)作病人423 例。納入標準：1）符合《國際疾病與相關健康問題統(tǒng)計分類》（ICD-10）中精神分裂癥、雙相情感障礙及重度抑郁發(fā)作的診斷標準；2）年齡≤45歲。排除標準：1）有軀體疾病史；2）合并其他精神疾病；3）有物質依賴或濫用的病史；4）哺乳期、妊娠期婦女。本研究經山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 資料收集方法及內容

收集一般人口學資料以及3 種疾病病人多導睡眠監(jiān)測參數(shù)并進行比較。3 種疾病病人均進行多導睡眠監(jiān)測，適應其溫度、濕度及周邊噪聲等。采用澳大利亞COMPUMEDICS（康迪）Somte E 多導睡眠監(jiān)測儀。本研究相關多導睡眠監(jiān)測參數(shù)包括總睡眠時間、臥床時間、清醒時間、睡眠效率、睡眠潛伏期、REM 期潛伏期、N1 期、N2 期、N3 期 及REM 期 持 續(xù) 時 間 占 總 睡 眠時間比例。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用R4.1.1 進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用單因素方差分析進行組間比較，兩兩比較采用SNK 法；不服從正態(tài)分布資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。定性資料采用頻數(shù)、百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。對單因素分析有統(tǒng)計學意義的變量繪制相關性熱圖，探索自變量之間的相關性，利用LASSO 特征選擇算法對單因素分析有統(tǒng)計學意義的結果進行二次特征選擇，剔除存在共線性或者冗余的自變量，最后進行多分類Logistic 回歸分析，以輸出識別精神分裂癥、雙相情感障礙和重度抑郁發(fā)作的影響因素，并采用列線圖進一步對影響因素進行可視化。采用受試者工作特征曲線（ROC）、校正曲線和決策曲線對構建的回歸模型整體效果進行評價。

2 結果

2.1 精神障礙病人一般人口學資料

本研究共納入423 例病人，年齡16～45 歲；男166例，女257 例；精神分裂癥病人100 例，雙相情感障礙病人100 例，重度抑郁發(fā)作病人223 例。3 種疾病病人年齡、性別、受教育年限比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），體質指數(shù)（BMI）、病程比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3 種疾病病人一般資料比較

2.2 3種精神障礙病人多導睡眠監(jiān)測結果比較（見表2）

表2 3 種精神障礙病人多導睡眠監(jiān)測結果比較[M（P25,P75）]

2.3 變量之間的相關性

對單因素有統(tǒng)計學意義的自變量進行相關性分析并繪制相關性熱圖，結果顯示：N3 期睡眠比例和REM期潛伏期、N2 期睡眠比例存在相關性（r=-0.16，P＜0.05；r=-0.72，P＜0.05）；REM 期潛伏期和N2 期睡眠比例之間存在相關性（r=0.26，P＜0.05）；睡眠效率和N2 期睡眠比例之間存在相關性（r=0.23，P＜0.05）；BMI 和 病 程 之 間 存 在 相 關 性（r=0.21，P＜0.05）。見圖1。

圖1 自變量相關性熱圖

2.4 自變量二次選擇

利用LASSO 算法實現(xiàn)自變量的二次選擇，以剔除存在共線性或者冗余的變量，見圖2 和表3，可以看出，當保留5 個特征時，模型的均方誤差達到最小，且N3 期睡眠比例系數(shù)為0，即N3 期睡眠比例被剔除，保留其他變量。

圖2 LASSO 回歸模型圖

表3 LASSO 回歸自變量保留系數(shù)

2.5 3 種精神障礙病人睡眠特征影響因素的多重Logistic 回歸分析

將LASSO 算法特征選擇保留的自變量進行Logistic 回歸分析，結果顯示：影響精神分裂癥和重度抑郁發(fā)作的因素包括睡眠效率和REM 期潛伏期，且都是精神分裂癥的保護因素（重度抑郁發(fā)作的危險因素），即隨著睡眠效率和REM 期潛伏期的值增大，病人被診斷為精神分裂癥的風險越小（被診斷為重度抑郁發(fā)作的風險越大），而值越小，越容易被診斷為精神分裂癥（越不容易被診斷為重度抑郁發(fā)作）。BMI、病程、REM 期潛伏期、N2 期睡眠比例是雙相情感障礙和重度抑郁發(fā)作的影響因素，且BMI 和病程是雙相情感障礙的危險因素，而REM 期潛伏期和N2 期睡眠比例是雙相情感障礙的保護因素，即隨著BMI 和病程的值增大，病人被診斷為雙相情感障礙的風險增加，而隨著REM 期潛伏期和N2 期睡眠比例的增大，病人被診斷為雙相情感障礙的風險降低。見表4。

表4 3 種精神障礙病人睡眠特征影響因素的多重Logistic 回歸分析結果

2.6 構建回歸模型

通過繪制列線圖進一步可視化Logistic 回歸模型，見圖3、圖4。可以看出，當睡眠效率=20%，REM期潛伏期=400 min 時，對應個體的總分為90 分，而對應的被診斷為精神分裂癥的概率為0.85 左右，而被診斷為重度抑郁發(fā)作的概率為0.17 左右。當BMI=18 kg/m2，病程=5 年，REM 期潛伏期=250 min，N2 期睡眠比例為40%時，對應個體的總分為144 分，而對應的被診斷為雙相情感障礙的概率為0.48 左右，被診斷為重度抑郁發(fā)作的概率則為0.52 左右。

圖3 預測精神分裂癥和重度抑郁發(fā)作的列線圖模型

圖4 預測雙相情感障礙和重度抑郁發(fā)作的列線圖模型

2.7 回歸模型的效果評價

對構建的回歸模型的整體效果進行評價，評價指標包括識別重度抑郁發(fā)作和精神分裂癥的回歸模型的ROC 曲線下面積（AUC）及其置信區(qū)間、校正曲線以及決策曲線。模型識別重度抑郁發(fā)作和精神分裂癥AUC 為0.658，識別重度抑郁發(fā)作和雙相情感障礙AUC 為0.699，模型對3 種疾病的區(qū)分度尚可，見圖5。模型區(qū)分重度抑郁發(fā)作和精神分裂癥的預測概率和個體的真實概率效果不如模型區(qū)分重度抑郁發(fā)作和雙相情感障礙的效果理想，但總體情況良好，見圖6。模型識別重度抑郁發(fā)作和精神分裂癥的閾值概率為20%～60%時，可以獲得較高凈獲益值，而模型識別重度抑郁發(fā)作和雙相情感障礙的閾值概率為20%～70%時，可以獲得較高凈獲益值，說明模型具有較好的臨床預測效用，見圖7。

圖5 模型識別重度抑郁發(fā)作和精神分裂癥、雙相情感障礙的ROC 曲線

圖6 模型識別重度抑郁發(fā)作和精神分裂癥、雙相情感障礙的校正曲線

圖7 模型識別重度抑郁發(fā)作和精神分裂癥、雙相情感障礙的決策曲線

3 討論

睡眠是中樞神經系統(tǒng)的一種基本運行狀態(tài)，占據(jù)了人類壽命的三分之一，因此，它可能是大腦功能和心理健康最重要的心理生理過程之一[8-9]。研究表明，夜間的睡眠類型與精神分裂癥[10]、雙相情感障礙[11]以及重度抑郁發(fā)作[12]的風險增加有關。

本研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥、雙相情感障礙與重度抑郁發(fā)作病人之間的睡眠結構存在差異，與相關研究結果[13]一致。有研究顯示，雙相輕躁狂與重度抑郁發(fā)作病人之間REM 期潛伏期、睡眠效率、N3 期睡眠比例存在差異，且雙相輕躁狂病人的睡眠效率和慢波睡眠的多導睡眠監(jiān)測參數(shù)值更高[14]，雙相情感障礙Ⅰ型病人與抑郁癥病人的各項睡眠指標比較差異無統(tǒng)計學意義[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，在重度抑郁發(fā)作與雙相情感障礙中，自殺意念與N4 期睡眠減少以及夜間覺醒高有關，而與抑郁的嚴重程度無關[16]。2007 年，美國睡眠醫(yī)學會（American Academy of Sleep Medicine，AASM）已將非快速動眼期（NREM）睡眠中的N3 與N4 期合并為N3 期睡眠。睡眠是一個日常的循環(huán)過程，分為REM 和NREM 睡 眠 階 段[17]，NREM 睡 眠 分 為3 個 階段，表示為N1、N2、N3，這3 個階段進展到越來越深的睡眠，其特征是明顯的睡眠紡錘波和慢波。慢波睡眠（SWS）也被稱為N3 階段睡眠，是NREM 睡眠的最深階段。抑郁癥、雙相情感障礙和精神分裂癥的個體會受到多種睡眠障礙的影響，包括SWS 異常[18]。SWS刺激與認知能力的提高相關，一項系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，每種刺激方法都可以增強受試者慢波功率和/或SWS 持續(xù)時間；閉環(huán)、同相聽覺刺激可以使言語陳述性記憶得到改善；通過慢震蕩經顱直流電刺激（so-tDCS）在改善言語陳述性記憶與圖片識別記憶表現(xiàn)出混合的功效，在促進位置記憶方面功效有限；SWS 的藥理學方法在改善言語陳述性記憶、持續(xù)注意力或執(zhí)行功能方面表現(xiàn)出有限的功效[19]。Duncan 等[20]研究顯示，使用氯胺酮可迅速減輕重度抑郁發(fā)作和雙相情感障礙的抑郁癥狀并且增加SWS，進一步解釋了睡眠慢波是神經元可塑性標志，暗示睡眠和晝夜節(jié)律在情緒反應中具有重要作用。REM 期潛伏期和SWS 減少也被證明可以預測精神分裂癥的不良預后。多項研究將SWS 與生長激素分泌聯(lián)系起來，生長激素分泌有助于組織修復和功能恢復。在動物模型中，SWS 的持續(xù)時間與大腦蛋白質合成呈正相關。人類研究表明，SWS 不足的精神分裂癥病人可能在抽象、刻板思維方面有困難，或者思維的流動性或靈活性下降，認知紊亂，缺乏判斷力[21]。

基于人工智能（AI）的臨床數(shù)據(jù)分析，對于精神疾病的早期識別、個體化診治與轉歸預測將是今后一段時期內精神醫(yī)學臨床研究以及轉化應用的主要選擇和關鍵突破點之一[22]。將機器學習的結果可視化，即轉化為易于轉化應用的程式，是未來精神醫(yī)學結合AI 的趨勢[23]。本研究通過LASSO 算法，對一般人口學特征與睡眠結構參數(shù)進行選擇處理，以多元Logistic 回歸建立了預測重度抑郁發(fā)作與精神分裂癥、重度抑郁發(fā)作與雙相情感障礙的預測模型，相對于重度抑郁發(fā)作，精神分裂癥的睡眠效率和REM 潛伏期數(shù)值較小；雙相情感障礙的BMI 值較重度抑郁發(fā)作偏大，病程更長，REM 潛伏期和N2 期睡眠比例的數(shù)值較重度抑郁發(fā)作的數(shù)值小；重度抑郁發(fā)作與精神分裂癥、雙相情感障礙分別進行比較，AUC 分別為0.658 與0.699，具有一定的診斷價值，校準曲線和臨床決策曲線證實該模型具有較好的臨床有效性。

本研究尚存在局限性，首先，本研究未招募健康對照組；其次，由于本研究為回顧性研究，有部分病人曾于施行睡眠監(jiān)測前預先服用藥物，而一些藥物（抗抑郁藥物、抗精神病藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物等）可能會影響睡眠測量，現(xiàn)在人們普遍認為，需要至少7～14 d 的藥物清除期才能獲得有效的睡眠數(shù)據(jù)，但為了研究而停藥被認為是不道德的；最后，本研究采用的數(shù)據(jù)為住院病人首次進行監(jiān)測的多導睡眠圖結果，并未排除“首夜效應”，病人首次使用多導睡眠監(jiān)測的不適應可能會對監(jiān)測結果造成影響。

4 小結

綜上所述，精神分裂癥、雙相情感障礙和重度抑郁發(fā)作病人的睡眠結構存在差異，并且本研究所構建的列線圖對精神分裂癥與重度抑郁發(fā)作、雙相情感障礙和重度抑郁發(fā)作之間具有較好的臨床預測性，為臨床鑒別精神障礙提供參考，有利于醫(yī)護人員的診療及護理，有一定的應用價值。