中藥制劑、膳食補充劑引起的藥物性肝損傷臨床病理特征

劉華清 謝雅革 徐蔭蔭

藥物性肝損傷已成為不容忽視的公共衛生問題,嚴重時可導致肝功能衰竭甚至死亡[1-3]。傳統認知認為中藥制劑和膳食補充劑相比常規藥物更安全,國內百姓服用中藥制劑和膳食補充劑既是為了治療疾病,也是幫助健康和精力恢復。越來越多的證據表明,食用中藥制劑和膳食補充劑可能導致顯著的肝毒性,包括肝損傷[4-5]。流行病學研究報道稱中藥制劑和膳食補充劑是中國和許多其他國家DILI的主要致病原因[6-7]。人們對這些所謂的“促進健康”的中藥制劑和膳食補充劑有著固有認知,同時國內購買天然草藥(未經加工)和各種營養補充劑時通常無需醫師或藥師處方,獲得渠道便捷,因此由于中藥制劑和膳食補充劑造成的藥物性肝損傷(DILI)病例數量龐大。然而,我們對中藥制劑和膳食補充劑造成DILI的臨床病理特征方面的信息知之甚少,通過回顧這些病例的資料并與非中藥制劑、膳食補充劑(HDS)DILI進行比較,將有助于DILI的診治,現闡述如下。

資料與方法

一、納入對象

2017年7月—2022年8月上海中醫藥大學附屬曙光醫院消化內科或肝病科收治入院的DILI病例214例,其中男性115例、女性99例,年齡(58.4±9.2)歲。病例診斷符合中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組發布的排他性DILI標準[8]。排除標準:①嗜肝性病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎、肝膽道惡性腫瘤、膽道蛔蟲癥等引起的肝功能異常;②RUCAM因果關系評估量表評分≤5分。研究經本院醫院倫理委員會獲批,同時獲取患者知情同意。

二、研究經過

病例一經診斷,隨即停用可疑肝損傷藥物,予以甘草酸類、水飛薊素膠囊或雙環醇等護肝藥物治療。使用日立7600全自動生化分析儀檢測血生化指標;使用意大利百勝MyLab Twice超聲診斷儀引導肝組織穿刺,參考既往文獻對DILI病理結果進行評價。

三、統計學方法

應用SPSS 22.0軟件進行統計學分析,根據資料類型分別進行方差檢驗、卡方檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、用藥情況概述

214例DILI主要用藥包括抗結核藥61例(28.5%)、中藥制劑49例(22.9%)、膳食補充劑36例(16.8%)、非甾體抗炎藥物20例(9.3%)、抗菌類藥物12例(5.6%)、抗精神藥物12例(5.6%)、降糖藥10例(4.7%)及其他4例(1.9%)。

二、臨床資料比較

比較中藥制劑、膳食補充劑以及非HDS DILI患者臨床資料,三組藥物潛伏時間,用藥持續時間,初診ALT、ALP,峰值ALP、TBil,MELD評分,黃疸及急性肝衰竭等差異具有統計學意義(P<0.05,表1)。

表1 中藥制劑、膳食補充劑DILI患者臨床資料[%,(±s)]比較

表2 中藥制劑、膳食補充劑DILI患者組織病理學特征(%)比較

三、組織病理學特征比較

在這項研究中,11例中藥制劑DILI患者和27例膳食補充劑DILI患者接受了超聲引導下肝組織活檢。結果顯示,兩組組織病理學特征比較差異無統計學意義(P>0.05)。

討 論

本次研究發現服用中藥制劑和膳食補充劑可能導致嚴重的健康風險。世界各地區報道的與中藥制劑和膳食補充劑相關DILI占比有所不同,西方歐美國家報道的結果約在10%左右,而東方特別是東亞國家多數超過了20%[9-11]。中藥制劑和膳食補充劑造成的DILI具體機制是復雜的,包括多種成分摻雜、加工和制備不適當以及真菌、殺蟲劑、除草劑、重金屬或毒性物質污染等[12-13]。因此,找尋預防和減輕這部分DILI病例病情的有效策略極具挑戰。目前最為有效且便捷方式便是避免或減少中藥制劑和膳食補充劑的攝入。

慢性HBV感染在亞洲眾多國家中流行,HBV感染與DILI的相互作用越來越受到關注。有證據表明,慢性HBV感染可能會增加抗結核藥物引起的肝損傷發生以及病情嚴重程度[14]。更有研究進一步證實,HBV感染是致死性中藥制劑和膳食補充劑相關DILI病例的獨立危險因素,該研究建議相較于無HBV攜帶者,HBV感染患者應謹慎服用中藥制劑和膳食補充劑。造成HBV攜帶者中藥制劑和膳食補充劑相關DILI患者臨床預后不佳的因素可能包括以下幾個方面:首先,在服用中藥制劑和膳食補充劑期間,HBV可能同時重新激活;其次HBV攜帶者體內中藥制劑和膳食補充劑的代謝過程可能受損,導致有毒代謝產物的積累。需要今后進一步的研究來闡明HBV和DILI的相互作用機制。

肝臟病理檢查在幫助診斷和預測DILI的結果方面起著至關重要的作用。Philips等[15]報道,中藥制劑和膳食補充劑相關DILI患者常見病理學特征包括小葉炎癥、門靜脈炎癥以及界面性肝炎。本次研究僅有部分病例接受了肝組織活檢檢查,病理結果分布與Philips等研究是一致的。由于標本數量有限,中藥制劑、膳食補充劑相關DILI患者的病理學特征并無明顯差異,同時也沒有出現特征性肝臟病理學表現,這需要今后擴大病理組織樣本量進一步探究。

綜上所述,與非HDS DILI相比,HDS DILI肝功能指標、并發癥等表現較差,其中中藥制劑DILI更為嚴重。提高公眾對中藥制劑和膳食補充劑的認識并減少攝取有助于預防DILI發生并減輕病情。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。