物理療法干預睡眠障礙研究進展

王曉麗,鄒鑫平,張紫燕,孫永彥,3*

(1.天津理工大學環境科學與安全工程學院,天津 300384; 2.中國科學院城市環境研究所,廈門 361021; 3.中國科學院上海營養與健康研究所,上海 200031)

隨著社會發展和人們生活節奏加快,失眠癥、睡眠功能障礙等疾病已成為影響人類身心健康的常見問題。國家衛健委2019年發布的《健康中國行動(2019—2030年)》中提出,要將睡眠健康納入主要行動指標[1]。中國睡眠研究會發布的《2022中國國民健康睡眠白皮書》的統計數據顯示,2021年超過3億中國人存在睡眠障礙,成年人失眠發生率高達38.2%,大多數中國人對睡眠健康知識缺乏全面的認識[2]。睡眠問題人群遍布兒童、少年、中青年及老年各年齡段[3-6],影響范圍十分廣泛。

現階段對于療治睡眠障礙、失眠等問題,用到的方法以化學和物理兩種辦法為主,同時配合以心理、行為治療等方法[7-8]。這些辦法中無創性的物理治療措施通常更安全,少見副作用且效果明顯[9]。現綜述以光、聲、電磁場、振動和壓力等物理因子作為手段的睡眠疾病療治辦法,總結物理因子的效應和治療機制,并介紹相關物理治療儀器、設備產品等,為今后制定科學合理的睡眠理療方案提供理論依據。

1 物理手段改善睡眠研究進展

1.1 光因子改善睡眠研究

光因子作為一種無創性物理手段已經應用于睡眠障礙、時差綜合征、失眠等病癥的治療[10-13],目前光療技術在國外臨床領域發展較為成熟,中國該研究和使用尚不充分[14]。光療的機制主要是光照影響褪黑素的分泌[15]。光療法即通過模擬人體處于自然光照的環境周期時,白天褪黑素的釋放被抑制、夜間褪黑素大量分泌釋放的過程來治療失眠、睡眠障礙等病癥[16]。

目前圍繞光療法具體探討的內容主要集中在光照強度、光譜、治療時間以及光療適用條件等方面[10]。光照度研究方面,多數實驗選擇了在1 000～10 000 lux的光照度,比如白天3 000 lux以上的全光譜LED強光可以幫助入睡,改善夜間褪黑素水平輔助睡眠[17]。再比如當受試者日間上午增加晨光(10 000 lux)暴露0.5 h,可以有效提前褪黑素的分泌高峰期,可幫助入睡時間提前25 min[18]。光譜選擇方面,研究發現過濾藍光光療法對睡眠障礙患者在臨床上有療效[19],原理是紫光和藍光照射誘導神經興奮性增強[20],通常白天發生。已知褪黑素水平受光波長度的影響,對褪黑素的分泌抑制效果最強的光波長一般在范圍450～500 nm間[21]。動物實驗證實了上述觀點。Hesham等[22]研究發現,不同顏色的光對雞睡眠次數的影響有明顯差異,影響高低依次為:紅色<黃色<藍色、綠色。研究還發現光暴露時段和時長選擇也非常關鍵。白天的強光照射會減輕夜間光對褪黑激素分泌的抑制[23],一定范圍內光照持續時間越長,失眠的治療效果越佳。例如,蘭莉[24]研究了阿爾茲海默病患者的睡眠問題,白天利用10 000 lux光分別照射30、60、120 min,結果發現患者的夜間褪黑素水平和睡眠質量均有明顯提升,時間越長,睡眠越好,但褪黑素無累積效應。目前已有臨床實踐案例證實光療法對睡眠障礙治療有效,遵照《中國失眠障礙診斷和治療指南》,臨床已有實踐將光療用于老年穩定期缺血性腦卒中患者的睡眠障礙治療[25]。但光療法并非對所有睡眠障礙人群均有療效,分析原因可能來自患者群體異質性的限制。對于光療法適用條件研究人員認為光療的治療時間和過程要限制在合理范圍,受試者過度治療可能會出現輕度躁狂癥,停止光療后可自發緩解。而其他常見的副作用還包括眼睛疲勞、惡心、誘發偏頭痛等[26],這些副作用通常可以通過減少光的劑量(強度、持續時間或兩者均有)、增加光源的距離、調整光照時間等辦法解決。此外,光療法還存在起效慢的特點,實踐中常與外源性褪黑素聯合使用治療睡眠障礙。研究表明,褪黑素聯合光療可使得睡眠時相后移綜合征患者的睡眠時相提前,治療3個月后其效果仍可維持[27]。總之光療法是一種兼顧療效、耐受性和安全性的治療手段,應持續討論和研究,同時密切關注該療法的適用條件和范圍。

1.2 聲因子改善睡眠研究

國內外學者從音色、聲頻、聲刺激方式等多方面開展了聲療改善睡眠的方法研究[27]。音樂法治療睡眠障礙古今中外已有共識。多項研究顯示音樂對各年齡段人群的睡眠情況均有改善作用[28],例如,在草原公路模擬駕駛實驗中[29],在30 min的疲勞恢復期內,使用α波和θ波音樂的音樂調節組駕駛人駕駛疲勞恢復時間為12～15 min,自然恢復組的疲勞恢復時間為27～30 min。音樂療法改善睡眠的主要機制包括聲音刺激人體多巴胺、皮質醇、去甲腎上腺素等激素的分泌,減少交感神經系統的活動,放松緊張肌肉、改善情緒,從而提高睡眠質量[30]。聲頻研究方面,發現類腦波頻率的聲音可緩解或治療睡眠問題。例如,頻率在8～14 Hz的α腦波音樂在臨床已用于治療失眠[31-32]。其原理是接受α腦波音樂的受試者可產生與自身入睡時同頻的α腦波形成共振響應,顯著增強α腦電波振幅,達到改善睡眠效果。

此外,白噪聲[33]和粉紅噪聲[34]是研究較為廣泛的兩種改善睡眠的聲音。生活中的自然聲如雨聲、風聲、水流聲等接近于白噪聲,是一種單調可預測的無意義聲波,可作為單調刺激誘發睡意,并通過掩蓋環境噪聲而誘導和維持睡眠。白噪聲助眠機制是其單調有規律性引起的諧振效應會降低大腦活躍水平,促進腦電δ節律增加,產生疲勞感和困倦感[35]。已知當人體δ節律波(0.50～3.99 Hz)≥20%時,為非快速動眼睡眠的N3期,是一種全腦抑制狀態,不易被喚醒。醫學研究中已發現白噪聲療法可改善睡眠質量,在青年人群、新生兒、老人患者中均有療效[36]。例如,研究顯示白噪聲可幫助延長冠心病患者的睡眠時間,通過掩蔽環境噪聲誘導入睡[37]。

粉紅噪聲屬于中低頻段噪聲,比白噪聲具有更低頻率,已知人的耳朵對高頻特別敏感,故而粉紅噪聲比白噪聲更加令人愉快舒適[38]。粉紅噪聲通過降低腦電波的復雜度,誘導更穩定的睡眠時間,提高睡眠質量,與白噪聲的機制類似[39]。例如,西北大學的一項研究中,對9名患有輕度認知障礙的志愿者進行了隔夜粉紅噪聲刺激試驗,刺激后受試者睡眠慢波活動增加了20%～40%,深度睡眠增強[40]。

不同刺激方式對睡眠的改善作用研究方面,以相位為目標或有節律(約1 Hz)的聲音刺激對慢波睡眠有促進作用[41]。報道發現專門針對內源性慢波相位的聲音刺激可以增強青年人群的睡眠慢波振幅,提高睡眠質量[42]。來自不同研究小組的研究也證實了這一結論。例如,利用非麻醉豚鼠模型的實驗結果同樣表明在慢波睡眠時期,聲音重復刺激可明顯引起聽覺丘腦神經元的慢波振蕩同步且振幅增強[43]。聲療法干預睡眠特別在臨床護理方面也已有實踐案例佐證。在針對肺癌術后患者睡眠質量的調查中發現[44],240例患者隨機分為對照和干預組,對照組給予常規術后護理,干預組增加個體化音樂干預,包括從術后24 h開始,至術后7 d轉出ICU結束每天固定給予兩小時音樂干預,結果顯示干預組睡眠障礙發生率(42.1%)明顯低于對照組(56.3%)。然而聲波刺激治療睡眠障礙也有一定的局限性。特定頻率聲波和自然聲音等刺激具有改善調節精神情緒、幫助睡眠的療效,但長期暴露于噪聲之下會誘發精神疾病,損傷認知功能,例如利用白噪聲改善睡眠時應當注意控制好聲壓級和噪聲頻率,注意暴露條件[45]。

1.3 溫度改善睡眠研究

環境溫度對睡眠的影響明顯,溫度過高或過低均不利于睡眠,因此通過設置合理的溫度范圍可以改善睡眠。研究表明,室內溫度通常保持在23 ℃時睡眠質量最好,表現為睡眠潛伏期最短,慢波睡眠最長[46]。當睡眠期間環境溫度呈U形變化時有利于提高睡眠質量[47]。Lan等[48-49]測試了整晚環境溫度U形(先下降后上升)或倒U形(先上升后下降)兩種變化對睡眠質量的影響,發現睡眠后期一定范圍內的溫度調升可幫助結束睡眠促進喚醒,入睡后逐漸降低環境溫度,可延緩最低核心體溫的到來,增加深度睡眠時長。此外,利用溫度因子干預睡眠疾病也有實驗證據。一項研究用額溫調節器對失眠患者的前額部進行兩晚熱療,結果發現溫暖大腦可以降低睡眠潛伏期、延長睡眠時長、提高睡眠質量。該方法成功改善了失眠患者的入睡能力,且具有較高的安全性[50]。無論是青年還是老年失眠患者中,皮膚溫度輕微升高均可縮短其睡眠潛伏期[51-52]。當誘導皮膚溫度升高0.4 ℃后發現可抑制夜間覺醒,將失眠癥患者的睡眠轉移到更深的階段[53]。機制研究顯示環境溫度可調節和注意力有關的額葉區θ波段腦電功率,θ波同時影響人們的情緒和睡眠[54],因此通過調控溫度來治療睡眠疾病具有可行性。臨床實踐中溫控法治療失眠已用于癌癥患者人群。例如,蘇州大學附屬第二醫院的一項研究發現,中藥熱熨敷技術可有效改善患者睡眠障礙癥狀,延緩化療導致的癌因性疲乏加重,提高其睡眠質量[55]。溫度調節的辦法具有經濟實惠、無不良反應等優點,同時患者接受度高,療效明顯。溫度調節已成為一種良好的睡眠障礙治療手段。

1.4 振動療法改善睡眠研究

無論是嬰兒容易被輕輕搖動入睡,還是成年人在長途汽車中容易打盹,事實證明輕微的振動可促進睡眠[56]。研究發現,在45 min的小睡中,受試者在持續搖晃床的幫助下可更快入睡[57]。他們還研究了整夜搖晃對睡眠及相關腦電波的影響。實驗招募了18名健康成年人,在第一晚習慣實驗室環境后,研究人員安排志愿者又在實驗室進行兩晚睡眠,其中一晚睡在輕輕搖晃的床上,另一晚則睡在相同的但沒有搖晃的床上,實驗全程接受睡眠監測。數據表明志愿者在搖晃時入睡更快,并且一旦入睡,他們在非快速眼動睡眠時期獲得更長時長,且期間醒得次數也更少。對其他哺乳動物的研究也發現了類似的結論。在小鼠研究中[58]使用往復式振動器在小鼠睡覺時搖動它們的籠子,雖然發現針對小鼠的最優搖晃頻率是適合人類頻率的4倍,但結果還是表現為搖擺振動可縮短鼠入睡時長,增加其睡眠時間,但小鼠并沒有表現出睡得更深的跡象。為探究其機制,有研究利用睡眠模型實驗動物黑腹果蠅證明了單調的機械振動刺激在睡眠誘導中可發揮重要作用[59]。研究人員將果蠅活動監測箱放在多管渦旋儀上,讓渦旋儀的小幅振動模擬振動刺激。在建立了1 d的基線睡眠/覺醒行為后,在12 h光照和12 h黑暗條件下對果蠅連續振動1 d。結果發現振動期間所有果蠅(包括雄性和雌性)的睡眠時長都顯著增加,并且果蠅對會使其覺醒的光脈沖反應更弱。果蠅從振動睡眠中覺醒后更加清醒,表明在振動過程中果蠅睡眠質量更好。分析機制可能是反復刺激的習慣化帶來困倦感且降低了喚醒感,單調機械刺激有助于增加睡眠傾向。總結來看,振動療法治療睡眠疾病具有可行性。現階段臨床上已采用聲音和振動聯合刺激療法治療失眠癥[60]。研究將30名失眠癥狀患者分為兩組,實驗組受試者在接受常規失眠癥治療的同時在入睡時接受持續約60 min的聽覺刺激,并且每周兩次在白天使用特別設計的椅子接受振動和聽覺組合刺激,持續24 min;對照組僅在同一時期接受常規護理治療。測量受試者睡眠時長并進行失眠程度指數問卷調查,結果表明振動和聲刺激有療效,改善了患者睡眠時間和失眠嚴重程度指數問卷得分,分析其機理,猜測是接受振動聲刺激改變了失眠癥患者的大腦功能連通性,從而改善了睡眠。這些物理因子聯合應用研究有助于找到治療睡眠疾病的新方法。振動療法干預睡眠有一些適用條件應當注意。例如,一些睡眠艙設備在工作狀態產生水平震動,不利于前庭功能失常的失眠患者使用。

1.5 電磁療法改善睡眠研究

現階段使用電磁刺激改善睡眠的方法主要歸納為電療法和磁療法兩類。已知失眠發生時患者腦部神經元興奮性增高,異常放電情況明顯,細胞因子等代謝物質含量波動變化[61],而一定強度的電刺激可以改變神經細胞的代謝,從而調節神經系統抑制大腦皮層神經元異常放電,幫助治療失眠[62]。以電針療法為例,吳建麗等[63]測定了不同頻率電針刺激對睡眠剝奪大鼠下丘腦內免疫因子IL-1β、IL-6和TNF-α含量的影響,發現治療組大鼠下丘腦免疫因子濃度明顯低于空白組健康大鼠,抑制這些免疫因子可參與睡眠調節,舒緩緊張,表明電針療法治療失眠有效。臨床上運用電針療法已成功改善了失眠患者睡眠狀況,患者入睡潛伏期縮短,實際睡眠時長增加,睡眠效率提高,且睡眠覺醒次數減少[64]。

磁療法中目前報道較多的是重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)用于治療慢性失眠癥[65]。該方法是以固定頻率和強度連續磁場刺激作用于某一腦區,實驗發現低頻(≤ 1 Hz)的重復rTMS能夠抑制大腦皮質的興奮性,可增加慢波睡眠波幅,加深睡眠[66]。臨床上已使用經顱低頻交變電磁場發生設備對腦損傷后遺癥患者睡眠障礙進行治療,結果所有患者臨床癥狀均減輕[67]。分析其中的原理是:外置設備的平行線圈在患者頭部周圍產生交變電磁場,引起腦內產生感應電流和交變電場,使得腦內蛋白質的電子極性交替加速,改變細胞膜電位,增加細胞膜的通透性,加速新陳代謝達到促進和改善腦血液循環、腦組織營養,糾正組織缺氧、缺血的療效,最終達到治療和改善睡眠障礙的目標[68]。

除去低頻磁場的作用,動物實驗發現一些高頻的射頻電磁輻射暴露后對睡眠具有積極的作用,例如,射頻輻射可增加大鼠的平均睡眠時間與慢波睡眠時間約15.5%和14.6%,且快速眼動睡眠潛伏期縮短[69]。另一方面,有研究表明射頻輻射特別是手機等電子設備可以危害睡眠健康,射頻對睡眠改善治療需要特定的頻率強度等條件[70]。除去交變磁場,一些靜態磁療手段也被用于治療改善失眠多夢等癥狀,比如臨床上常用的磁療方法有敷磁法、旋磁法[71],原理是用鐵氧體磁塊貼敷穴位,磁塊與人體電磁場交互作用從而引起電子轉移和交換,調節大腦皮層功能,治療失眠癥。值得強調的是,無論是電刺激還是磁療刺激法,都是通過改變頻率來改善腦部神經功能,在使用時需注意適用范圍。一般顱內有金屬物患者、癲癇患者、孕婦和體內安裝心臟起搏器的患者慎用,患有神經系統疾病人群應嚴格控制條件遵醫囑使用[72]。

1.6 物理壓力刺激改善睡眠研究

深層壓力刺激能夠改善睡眠。如蓋重被子(6～8 kg)入睡,一個月時間就能顯著改善睡眠,減輕抑郁和焦慮的癥狀[73]。原理是提供深層壓力刺激(deep pressure stimulation,DPS)能夠使副交感神經興奮同時降低交感神經興奮性[74],交感神經系統興奮通常增加焦慮、緊張和“戰斗或逃跑”反應,副交感神經系統主要參與機體“休息和消化”活動和多迷走神經反應,交感神經的興奮會過度激活去甲腎上腺素系統,引起呼吸和脈搏加快,而副交感神經興奮則會使呼吸和脈搏頻率降低,使機體迅速平靜,從而產生鎮靜效果,降低機體警覺性,緩解應激狀態,進而促進睡眠[75]。此外,通過DPS可以促進人體分泌更多的褪黑素和血清素,降低皮質醇,解除緊張狀態[76]。一項關于自閉癥兒童患者失眠的研究表明,利用DPS可以縮短自閉癥兒童入睡時間,提高清晨情緒[77]。DPS在臨床上實踐典型案例即重力毯治療,已研究發現慢性失眠的成年人使用重力毯后,多導睡眠圖結果顯示受試者睡眠總時間增加,夜間覺醒減少,主觀描述睡眠質量提高[78]。然而DPS刺激治療睡眠障礙需注意適用條件,并非所有人群適用。例如,重力毯治療時需要介入過程管理,受試者應及時反饋體驗,醫護人員保證治療過程安全性,特別是具有特殊疾病的人群,如呼吸系統、心腦血管等基礎病患者在使用前應咨詢并遵照醫囑,8歲以下兒童不建議使用重力毯進行DPS刺激來改善睡眠[79]。

另外一種機械刺激——針刺法[80]可激活外周神經系統,傳遞神經沖動影響睡眠相關物質的改變,進而調節睡眠-覺醒周期。Bo等[81]研究發現蒙醫溫針可治療大鼠失眠,使其下丘腦、海馬和前額葉皮層中白介素IL-1、IL-2、IL-6及TNF-α的水平明顯降低,調節睡眠。臨床上應用針灸等針刺方法已改善多類睡眠障礙,包括高血壓合并失眠患者,圍絕經期失眠、頸源性失眠等[82]。針刺激是一種安全、有效的治療睡眠障礙的療法,但對于針刺部位的選擇及其療效差別,未來還需要進行大樣本研究以獲得更多的數據支持。

2 物理干預睡眠設備產品

目前中國睡眠障礙人口眾多,積極探討物理治療手段有著廣闊的應用前景。如表1所示,列舉了近年來利用物理因子改善睡眠的一些設備儀器。

表1 物理法睡眠干預設備

(1)音波助眠系統裝置。包括低頻音波助眠儀[83]、五行音樂枕[84]、白噪聲助眠儀[85]等裝置。這些裝置的基本原理均利用聲音療法,無論是白噪聲還是五行音樂,其目的是形成腦波同頻的共振波,配合調理人體生物節律紊亂狀態,增強睡眠波,實現幫助睡眠的功效。

(2)震動按摩枕頭。這類設備[86]的科學依據是使用者接受反復刺激形成習慣化,降低人體喚醒感,單調機械刺激改變了失眠癥患者的大腦功能連通性,增加了睡眠傾向。

(3)重力被。也叫重力毯[87]。其原理即為持續給予身體一定程度的壓力,可以使身體感覺被擁抱,從而放松神經系統,提高血清素和褪黑素的水平,降低皮質醇水平,而這些激素變化將會改善情緒,促進睡眠。

(4)助眠燈。主要依據光療法并配合聲療法改善睡眠。助眠燈[88]工作原理是佩戴后在睡眠過程中監測并分析大腦活動,在監測到大腦深度睡眠的慢波時,通過聲音刺激增強慢波,促進深度睡眠。

(5)微電流刺激理療儀。這類睡眠理療儀[89]的原理是“經顱微電流刺激療法”,利用電磁場刺激,改變患者大腦中異常的腦電波,促使大腦分泌相關神經遞質和激素,最終實現干預緩解失眠的作用。

3 展望

物理治療干預睡眠的優勢在于操作方便,成本不高,療效和安全性正逐漸被認可。但目前臨床對于應用物理治療手段還存在一些局限性。睡眠干預物理治療方法的探索任重而道遠。中國學者近年來在睡眠障礙治療、睡眠健康研究領域也取得了重要的研究發現。復旦大學黃志力教授課題組長期致力于睡眠與失眠機制研究,例如,近期的研究發現了五個調控睡眠覺醒新核團(尾殼核、腹側蒼白球、伏隔核、吻內側被蓋核、嗅結節等)及神經環路,利用藥理遺傳學和光遺傳學方法發現特異性激活伏隔核D1受體陽性神經元可將小鼠從睡眠中喚醒,并延長清醒時間;反之,抑制這一類神經元活性動物表現為睡眠增加,并出現筑巢行為[90]。南方醫科大學張斌教授研究團隊的研究顯示,青少年長時間使用手機可產生睡眠及情緒問題,且存在惡性循環;長時間使用手機影響睡眠的機制之一是夜晚手機屏幕的光線抑制體內褪黑素的正常分泌,可引起晝夜節律延遲,導致入睡困難[91]。復旦大學林燕丹教授團隊專注光健康和智慧照明領域,探索光影響視覺和生物效應的量效規律,例如其團隊研究發現夜間使用高相關色溫(correlated color temperature,CCT)燈與大學生睡眠時間延遲有關,且在不同晝夜節律習慣的國家存在差異[92]。林教授團隊同時助力服務于中國光療市場,參與開發的光療儀已用于睡眠障礙人群光輔助治療。此外,中國學者在睡眠障礙研究領域的其他研究成果,諸如老年人群中睡眠障礙與癡呆發生密切關聯、孕婦患不寧腿綜合征是一種常見的睡眠障礙、嬰幼兒頻繁夜醒影響認知發育水平等,昭示著中國對于睡眠障礙人群的關注逐漸擴大,提升睡眠質量為民生所需,刻不容緩。

今后在科學研究中應當重點關注以下幾個方面。①如何明確物理治療的量效關系,解決物理療法干預時存在個體吸收異質性問題。明確各物理療法的適用條件和適應證范圍,為患者定制個性化物理診療方案,提高物理治療療效并明確治療的量效關系,應當是今后研究的重點。②解決患者依從性問題。當前物理手段治療睡眠障礙存在起效慢,治療周期較長的情況,常作為康復期內輔助治療的辦法,對患者的生活和行為習慣可能帶來影響。如何結合患者的興趣愛好及生活方式進行治療值得今后深入探討。③解決物理因子干預睡眠治療的效應機制不明晰的問題。物理干預在睡眠障礙治療領域已表現出明顯的應用價值,但在臨床使用中尚不能作為治療主方案推進,其中“卡脖子”的關鍵原因是物理手段的分子機制不明晰。簡言之,隨著科學的發展我們對于睡眠的認識和研究將不斷完善和深入,物理療法干預睡眠大有可為。針對以上三個問題,提出以下三個研究發展方向。

(1)挖掘中醫理療資源。除了本文中所提及的物理手段和科技設備外,值得關注的是應充分發掘中國特有的中醫特色物理理療方法,如針灸、穴位按摩等,深化各類物理手段干預睡眠的效應機制研究,結合患者生活實際制定個性化睡眠干預方案,最大化發揮物理治療手段效用,幫助患者解決睡眠障礙,提升生活質量。

(2)物理、化學、生物治療等多手段聯用,對治療效果作出合理評估。睡眠障礙的干預方式除物理療法外,還包括心理治療、化學藥物治療等,這些療法的組合應用效果事半功倍,因此依照患者病情探討治療方案搭配,形成“組合拳”,特別是加強物理療法的使用和相互聯合應用,并協同其他治療手段給予合理效用評估,幫助患者提高物理治療的積極性,將是未來值得研究的內容。

(3)深化分子機制研究,協同推進睡眠理療設備的研發。物理手段在睡眠干預方面優勢相較于其他手段是具有較好的安全性,在劑量控制范圍內幾乎無毒副作用。大力推進科學試驗研究和產品研發,在研發中注重結合患者的個體適用性,例如一些睡眠理療產品的適老化開發、個性化定制等,同時強化分子機制科學研究,做到真正讓患者科學合理利用物理治療手段來幫助其解決睡眠障礙,是未來值得深入探討研究的課題。