Meta分析烏司他丁對老年膿毒癥患者凝血功能的影響

韋艷萍 黃雪敏 廖帥

(1廣西醫科大學附屬武鳴醫院重癥醫學科,廣西 南寧 530199;2賀州廣濟醫院重癥醫學科)

膿毒癥是由于宿主對感染的反應失調引起的危及生命器官功能障礙,是導致患者在重癥監護病房中死亡的主要原因〔1,2〕,特別是在老年和危重患者中〔3〕。嚴重膿毒癥患者的總病死率高達30%～50%〔4〕。雖然臨床膿毒癥的管理有很大進展,如早期液體復蘇、早期使用抗生素及肺保護機械通氣等,使膿毒癥相關死亡的風險降低〔5,6〕,但死亡率仍相對較高。膿毒癥患者常伴有凝血系統功能紊亂,血小板和凝血功能與先天免疫系統同時被激活,隨著血小板和凝血因子的消耗,在全身形成微血栓,導致敗血癥相關凝血障礙〔7〕。尤其是老年人,當罹患膿毒癥時,血管損傷和器官衰竭導致抗凝血、纖溶系統功能嚴重異常。由于宿主對反應調節失控,老年膿毒癥患者易引起全身炎癥反應綜合征,并進一步發展為多器官衰竭及多器官功能障礙綜合征〔8～10〕。烏司他丁作為一種蛋白酶抑制劑,是從新鮮尿液中提取的糖蛋白,可抑制多種蛋白水解酶的活性〔11〕。有研究報道烏司他丁具有維持血管內皮細胞穩定性及抗纖溶作用〔12,13〕。已有文獻報道烏司他丁對膿毒癥患者凝血功能的影響,但目前尚沒有通過Meta方法評估烏司他丁作用的研究。本研究采用Meta分析的方法評估烏司他丁對老年膿毒癥患者凝血功能的影響,為進一步臨床治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索時間從數據庫建庫至2022年11月19日,數據庫包括PubMed、Embase、Web of science、Cochrane library、中國知網、維普和萬方。檢索關鍵詞有:“烏司他丁”“老年”“膿毒癥”“敗血癥”“凝血功能”“ulinastatin”“elder”“sepsis”和“coagulation”等,同時追蹤文獻中參考文獻,以便找到更多符合要求的研究。獲得490篇文獻,通過追蹤參考文獻獲取3篇,去除重復文獻后余393篇,初篩和再篩后最終納入9篇〔2,10,13～19〕。

1.2文獻納入與排除標準 納入標準:(1)老年患者,性別不限的研究;(2)符合國際膿毒癥診斷標準〔20〕的患者的研究;(3)患者采用烏司他丁治療的研究;(4)研究包含患者的凝血功能指標。排除標準:(1)合并有腫瘤、器官移植、嚴重肝功或腎功能不全的研究;(2)沒有凝血功能指標或者數據無法提取的研究;(3)研究類型為綜述、新聞、Meta分析等類型的文章。排除重復文獻,由兩位研究者各自按照制定好的標準對文章進行篩選和質量評價,保證納入的文獻質量合格。

1.3數據提取 數據提取由兩位研究者單獨進行,提取的信息包含:(1)一般資料:研究作者、發表年份、研究樣本量、研究中患者平均年齡及患者原發病;(2)結局指標:急性生理學及慢性健康評估(APACHE Ⅱ)評分、血小板(PLT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、D-二聚體(D-D),纖維蛋白原(FIB)平均值和標準差,若文獻數據提取出現分歧,加入第3位研究者共同商量決定。

1.4統計學分析 采用R4.2.2軟件,連續性變量采用均數差(MD)和95%CI為效應量,異質性檢驗由I2表示,I2=0,表示納入的研究之間不存在異質性,差異來源于抽樣誤差,采用固定效應模型;I2<50%,納入的研究之間異質性比較低,采用固定效應模型;I2=50%～75%,納入研究之間存在中等程度的異質性,采用隨機效應模型分析;I2>75%,納入的研究之間存在較高的異質性,采用隨機效用模型并對異質性來源進行分析。敏感性檢驗采用逐項剔除納入數據,觀察I2值變化,若去除該項后I2值變化顯著則認為該研究結果是異質性的來源,發表偏倚采用Egger檢驗進行。

2 結 果

2.1納入研究基本特征 每個研究納入的指標數據≥3,其中4項研究涉及APACHE Ⅱ〔13,16,17,19〕,5項涉及PLT和D-D〔2,10,14,15,18〕,7項涉及PT和APTT〔2,10,14,15,17～19〕,4項涉及FIB〔2,14,17,18〕。見表1。

表1 納入文獻的一般資料

2.2文獻質量評價 文獻質量評價從隨機數產生、分配盲法、研究者和受試者盲法、結果評估盲法、結果完整性、報道偏倚和其他等方面進行,隨機序列生成,全部研究表現出低風險;然而,在分配盲法小部分的研究被評為低風險。大多數研究(約44.4%)采用了雙盲法,降低了偏倚風險。在不完整結果數據方面,約67%的研究表現為低風險。選擇性結果報告在全部研究中被認為是低風險。其他潛在偏倚因素,全部為低風險,滿足本文需求。見圖1。

圖1 納入研究質量評價

2.3烏司他丁對老年膿毒癥患者的影響 Meta分析發現APACHE Ⅱ評分I2=81%,納入研究之間存在較高的異質性,逐一剔除納入的文獻進行敏感性分析后發現Meng等〔16〕的研究對結果的影響最大,可能是異質性主要來源,因而使用隨機效應模型進行分析,結果顯示烏司他丁可以減低老年膿毒癥APACHE Ⅱ評分(MD=-3.45,95%CI:-4.48～-2.43,P<0.01),提示烏司他丁可以顯著改善患者預后(P<0.05)。Egger檢驗發現t=-0.09,P=0.93,納入的研究〔13,16,17,19〕之間不存在偏倚風險。見圖2。

圖2 烏司他丁對老年膿毒癥患者APACHE II 評分的森林圖

2.4烏司他丁對老年膿毒癥患者PLT的影響 Meta分析發現I2=0%,納入研究之間不存在異質性,因而使用固定效應模型進行分析,結果顯示烏司他丁可以提高老年膿毒癥患者的PLT,差異有統計學意義〔MD=44.89,95%CI(37.97～51.80),P<0.01〕。Egger檢驗發現t=0.89,P=0.44,納入的研究〔2,10,14,15,18〕之間不存在偏倚風險。見圖3。

圖3 烏司他丁對老年膿毒癥患者PLT的影響的森林圖

2.5烏司他丁對老年膿毒癥患者PT的影響 Meta分析發現PTI2=62%,納入研究之間存在中等程度的異質性,因而使用隨機效應模型進行分析,結果顯示烏司他丁可以降低老年膿毒癥患者PT值,差異均有統計學意義〔MD=-3.06,95%CI(-3.66～-2.64),P=0.01〕。Egger檢驗t=-2.14,P=0.08,納入的研究〔2,10,14,15,17,19〕之間不存在偏倚風險。 見圖4。

圖4 烏司他丁對老年膿毒癥患者PT影響的森林圖

2.6烏司他丁對老年膿毒癥患者APTT的影響 Meta分析發現APTTI2=54%,納入研究之間存在中等程度的異質性,因而使用隨機效應模型進行分析,結果顯示烏司他丁可以降低老年膿毒癥患者的APTT值,差異有統計學意義〔MD=-4.42,95%CI(-5.27～-3.57),P=0.04〕。Egger檢驗發現t=-1.59,P=0.17,納入的研究〔2,10,14,15,17～19〕之間不存在偏倚風險。見圖5。

圖5 烏司他丁對老年膿毒癥患者APTT影響的森林圖

2.7烏司他丁對老年膿毒癥患者FIB的影響 Meta分析發現FIBI2=90%,納入研究之間存在較高的異質性,逐一剔除納入的文獻進行敏感性分析后發現Chen等〔14〕的研究對結果的影響最大,因而使用隨機效應模型進行分析,結果顯示烏司他丁可以提高老年膿毒癥患者的FIB值,差異有統計學意義〔MD=0.75,95%CI(0.22～1.28),P<0.01〕。Egger檢驗發現t=-0.84,P=0.49,納入的研究〔2,14,17,18〕之間不存在偏倚風險。見圖6。

圖6 烏司他丁對老年膿毒癥患者FIB影響的森林圖

2.8烏司他丁對老年膿毒癥患者D-D的影響 Meta分析發現D-DI2=63%,納入研究之間存中等程度的異質性,因而使用隨機效應模型進行分析,結果顯示烏司他丁可以提高老年膿毒癥患者的D-D值,差異有統計學意義〔MD=-0.32,95%CI(-0.47～-0.17),P=0.03〕。Egger檢驗發現t=0.56,P=0.61,納入的研究〔2,10,14,15,17〕之間不存在偏倚風險。見圖7。

圖7 烏司他丁對老年膿毒癥患者D-D影響的森林圖

3 討 論

膿毒癥是感染誘發的機體炎癥反應與抗炎反應失衡的臨床急危重癥,由于老年患者免疫力的降低,更容易誘發膿毒癥,在老年人中該病的發生率比年輕人高13 倍左右〔10,19〕,有研究發現,老年膿毒癥與過度炎癥反應和凝血功能失調相關,大量炎癥因子的釋放導致內皮細胞的激活,進而誘發內源性凝血途徑的激活,導致機體的高凝狀態和內皮功能障礙,從而增加彌散性血管內凝血的風險〔21〕。老年膿毒癥患者治療的關鍵之一是終止炎癥反應及改善凝血功能,并防止彌散性血管內凝血及多器官功能障礙的發生,從而改善預后。研究報道,烏司他丁可通過干預內源性凝血途徑起發揮改善患者凝血功能的作用〔14～17〕。

APACHE Ⅱ評分作為一項重要的臨床預后評估量表,對患者的病情分析具有重要的指導意義,評分越高患者的預后越差〔16〕。本研究發現,由于烏司他丁阻斷溶酶體活性和釋放,減輕炎癥反應,終止內源性凝血再次激活,減少血小板釋放,從而提升患者血小板計數〔14,15〕。烏司他丁改善凝血功能障礙,對彌散性血管內凝血的發生具有一定的預防作用〔22〕。