游離輕鏈比值對老年多發性骨髓瘤預后的影響

楊超 藺美琳 梁淑新 白虹 王建國

(1天津醫科大學免疫學系,天津 300070;2河北大學附屬醫院檢驗科)

多發性骨髓瘤(MM)是一種源自于漿細胞的惡性血液疾病,位居血液腫瘤的第2位〔1〕。數據顯示〔2〕,我國MM的發病率約為1.0/10萬,且呈逐年遞增趨勢,其中超過60%的患者為老年人。盡管隨著免疫調節藥物、蛋白酶抑制劑等新藥的應用,患者的生存期得到一定延長,但復發仍不可避免〔3〕。對MM患者預后相關因素進行危險分層,指導個性化治療,對于提高療效和延長生存期有重要意義。既往研究發現〔4,5〕,MM患者骨髓漿細胞增生伴隨輕鏈生成過多,不同患者血清游離輕鏈(sFLC)有明顯的異質性,在臨床上通過監測sFLC可實現對腫瘤內部異質性的追蹤。已有研究顯示〔6〕,sFLC及sFLC-κ/λ比值(sFLCR)對患者預后有一定影響,以上指標檢測簡單,便于推廣。本研究旨在探討sFLCR對老年MM預后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2018年12月就診于河北大學附屬醫院的老年MM患者60例,其中男38例,女22例;年齡60～85歲,平均(68.41±5.12)歲。納入標準:(1)符合《中國多發性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》中MM診斷標準,初治患者;(2)年齡≥60歲;(3)能夠耐受化療;(4)臨床資料完整。排除標準:(1)合并嚴重心肝肺等疾病;(2)MM經治患者;(3)嚴重或急性感染;(4)伴有其他血液系統疾病;(5)合并其他惡性腫瘤;(6)嚴重精神障礙;(7)病例資料不全。記錄患者接受治療前實驗室指標等臨床資料,包括國際分期體系(ISS)、骨髓漿細胞比例、β2微球蛋白(MG)、血肌酐(Scr)、白蛋白(Alb)、血紅蛋白(Hb)、乳酸脫氫酶(LDH)和血小板計數(PLT)等。本研究未違反倫理規定并獲得審批。

1.2sFLC的檢測 患者均于治療前抽取外周空腹靜脈血5 ml,放置于采血管(含有分離膠),室溫下靜置30 min后,離心(3 000 r/min)10 min,分離獲得血清標本。采用全自動特種蛋白分析儀(IMMAGE800)進行SFLC的測定,遵照試劑盒說明書進行操作。記錄sFLC κ和sFLC λ水平,并計算sFLCR。血清游離輕鏈κ的參考范圍為3.3～19.4 mg/L,血清游離輕鏈λ的參考范圍為5.71～26.3 mg/L,sFLCR的參考范圍為0.26～1.65。將sFLCR≥100或者≤0.01定義為高sFLCR,將0.01

1.3隨訪及療效、預后評估 患者均通過查閱住院病例或打電話進行隨訪,每6個月進行1次,隨訪截止至2022年1月30日。治療4個療程后,對患者進行療效評估,參考《中國多發性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》療效評估標準〔8〕,分為嚴格意義的完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、微小緩解(MR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD),計算兩組深度緩解率(DRR)和總體療效率(ORR),其中DRR=VGPR及以上的例數/總例數×100%,ORR=PR及以上的例數/總例數×100%。預后采用總生存時間(OS)作為評估指標,定義為患者確診開始到其發生死亡或者截止隨訪所經歷的時間。

1.4統計學方法 采用SPSS28.0軟件,計量資料進行t檢驗;計數資料進行χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗;采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線進行生存分析,組間生存差異比較采用Log-rank檢驗;預后的影響因素的單因素分析和多因素分析采用Cox回歸模型進行。

2 結 果

2.1兩組臨床資料的差異 患者均存在sFLC κ或λ水平的增高及sFLCR的異常改變,均未處于正常范圍。與低sFLCR組比較,高sFLCR組ISS分期屬于Ⅲ期的比例、β2-MG≥5.5 mg/L和Scr≥95.8 μmol/L的比例顯著更高(P<0.05);兩組性別、年齡、骨髓漿細胞比例、Alb等對比差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床特征比較〔n(%)〕

2.2兩組治療療效比較 高sRICR組中18例(69.23%)接受三藥聯合化療方案(硼替佐米+來那度胺+地塞米松/硼替佐米+環磷既胺+地塞米松/硼替佐米+沙利度胺+地塞米松),8例(30.77%)接受兩藥聯合化療方案(伊沙佐米+地塞米松//硼替佐米+地塞米松);低sFLCR組中,22例(64.71%)接受三藥聯合化療方案,12例(35.29%)接受兩藥聯合化療方案。兩組化療方案對比差異無統計學意義(χ2=0.136,P=0.136)。高sFLCR組深度緩解率(DRR,42.31%)顯著低于低sFLCR組(73.53%;χ2=5.984,P=0.014);高sFLCR組與低sFLCR組DRR(92.31% vs 100.00%)差異無統計學意義(P=0.433,Fisher精確概率法)。

2.3sFLCR對老年MM患者預后的影響 隨訪9～85個月(中位隨訪51個月)。高sFLCR組平均OS(53.0±5.2)個月,5年OS率為38.5%;低sFLCR組平均OS(81.5±6.7)個月,5年OS率為82.2%,兩組對比差異有統計學意義(χ2=11.759,P=0.001)。見圖1。

圖1 兩組總生存曲線

2.4老年MM患者生存的影響因素 單因素分析顯示,sFLCR、β2-MG、Scr、ISS分期是影響老年MM患者預后的相關因素(HR>1,P<0.05)。多因素分析顯示,sFLCR比值、ISS分期是老年MM患者預后的獨立危險因素(HR>1,P<0.05)。見表2。

表2 老年MM患者預后影響因素

3 討 論

在臨床實踐中,根據MM腫瘤特征為患者提供個性化治療尤為重要。MM的特征在于骨髓漿細胞異常增殖及單克隆免疫球蛋白及其片段大量分泌,進而導致組織、器官損傷〔9〕。研究發現〔10〕,MM患者普遍存在輕鏈κ、λ的異常改變,sFLCR能夠反映骨髓增殖速度,故不同輕鏈和免疫球蛋白水平的檢測分析,能夠反映MM患者腫瘤免疫球蛋白的增殖及抑制情況〔11〕。已有研究表明〔12〕,sFLC檢測可用于MM的診斷,并有助于預測MM的預后療效。本研究發現,sFLCR對老年MM患者預后的評估有臨床意義,低sFLCR患者有較好預后。

β2-MG是反映MM腫瘤負荷程度及腫瘤增殖、侵襲的重要指標,作為ISS分期的重要參考標準之一,屬于MM預后的危險因素〔13〕。本研究說明,高sFLCR患者腫瘤負荷更重,病情更為嚴重,已處于較晚的臨床分期。同時本研究提示,該特征患者有更為嚴重的腎功能損傷,這可能是因為高sFLCR患者漿細胞輕鏈分泌較多,經腎小球濾過會對腎小管造成損傷,從而損害腎功能〔14〕。先前研究報道〔15〕,sFLCR過高或者過低均說明機體輕鏈水平存在異常,sFLCR變化與臨床分期及復發有相關性。Rajkumar等〔16〕研究表明,sFLCR異常是單克隆丙種球蛋白病發展成為惡性漿細胞病(MM等)的危險因素,以上分析提示,sFLC檢測可能有助于預后的預測。

本研究說明低sFLCR可獲得更好的療效,高sFLCR患者腫瘤負荷更嚴重,疾病進展較早,故而生存預后較差。有研究認為〔17〕,sFLC異常的MM患者相比未出現輕鏈異常的患者預后較差,且sFLC增高者可能出現早期進展。研究表明〔18〕,sFLC增高的MM患者,骨髓外浸潤、骨質硬化更明顯,腫瘤負荷更加嚴重,使得其預后較差。另外,高sFLCR患者漿細胞輕鏈分泌較多,會加重腎損害,進而危及患者生命〔19〕。經單因素和多因素分析表明,高sFLCR是MM患者預后的獨立危險因素,與既往報道〔20〕相符。本研究提示高sFLCR可導致MM患者生存獲益下降,在臨床中可根據此特征進行危險分層,為MM患者提供重要的預后信息,指導個性化治療。本研究顯示ISS分期是老年MM患者預后的危險因素,與先前報道〔21〕一致。ISS分期越晚,患者病情進展越嚴重,因而生存預后越差。