替格瑞洛和氯吡格雷對老年缺血性腦卒中患者運動功能及炎癥因子的影響

鮑楊東 李東霞 劉青 高曉平

(安徽醫科大學 1第一附屬醫院康復科,安徽 合肥 238000;2附屬巢湖醫院康復科)

缺血性腦卒中(CIS)是一種常見的腦血管疾病,其發病機制與動脈粥樣硬化后血栓的形成有關,在老年人群中患病率較高。CIS的特點是發病和進展快,易復發,致殘率和死亡率高〔1,2〕。由于腦部血液循環障礙和血管栓塞,患者在CIS急性發作后可能會出現暈厥、昏迷等癥狀〔3,4〕。盡管隨著醫療技術的進步,老年CIS患者的死亡率相對下降,但仍有約70%的存活患者生活質量存在不同程度下降〔5〕。以往研究發現及時有效的康復治療可能會促進老年CIS患者神經功能恢復,提高生活質量,改善預后〔6〕,如在臨床護理中注意肌肉和絡脈的活動,以增強血液循環,避免瘀血;通過心理管理、健康教育、康復訓練等干預措施,提高患者治療依從性,恢復肢體功能,降低患者致殘率〔7〕。除了嚴重臨床癥狀外,老年CIS患者血清中超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎性因子的表達水平較同齡健康人顯著升高〔8〕。目前急性CIS的臨床治療主要包括溶栓、抗血小板、降脂、改善腦循環以恢復腦組織血流灌注。替格瑞洛是一種環戊三唑嘧啶(CPTP)類化合物,通過可逆性與血小板 P2Y12ADP 受體相互作用,阻斷信號傳導和血小板活化〔9〕。然而,關于替格瑞洛用于治療老年CIS患者的臨床共識尚未建立。本研究旨在對比替格瑞洛或氯吡格雷聯合早日康復治療對老年CIS患者運動功能和炎癥因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入2021年10月至2022年10月收治于安徽醫科大學附屬巢湖醫院的老年CIS患者110例,經隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組,每組55例。本研究已通過醫院倫理委員會批準,所有參與患者及家屬知情同意且簽署書面知情同意書。觀察組平均年齡(69.33±5.76)歲,男33例、女22例,平均體質量指數〔BMI,(23.76±3.94)kg/m2〕,左側腦血管損傷24例、右側26例、雙側5例。對照組平均年齡(70.67±5.66)歲,男34例、女21例,平均BMI(24.32±3.85)kg/m2,左側腦血管損傷24例、右側25例、雙側6例。兩組基礎臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2納入及排除標準 納入標準:①符合《2018年中國缺血性腦卒中診斷與治療指南》中CIS的診斷標準;②符合《2018美國卒中協會/美國心臟協會急性缺血性腦卒中患者早期管理指南》中CIS的診斷標準;③經CT、磁共振成像(MRI)等影像學資料確診;④在納入研究前未服用任何類型抗血小板藥物治療;⑤能夠正常交流且依從性良好者;⑥年齡≥60歲。排除標準:①對氯吡格雷或替格瑞洛過敏;②合并嚴重血液系統疾病、自身免疫性疾病等;③合并嚴重心血管系統疾病;④合并嚴重精神疾病或認知功能障礙;⑤合并人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)等感染性疾病。

1.3治療方法 所有患者常規給予甲鈷胺片(衛材(中國)藥業有限公司,國藥準字H20030812,規格:0.5 mg/片),0.5 mg/次,3次/d以營養外周神經,其中對照組在此基礎上口服硫酸氫氯吡格雷片(Sanofi Winthrop Industrie,國藥準字J20080090,規格:75 mg/片),150 mg/次,1 d 1次;觀察組在此基礎上口服替格瑞洛片(AstraZeneca AB,批準文號H20120486,規格:90 mg/片)90 mg/次,2次/d。所有患者持續用藥并住院3 w。

1.4早期康復治療 所有患者在生命體征穩定后進行早期康復治療:(1)指導和協助患者進行正確的肢體放置。患者肩關節前傾,將厚軟的枕頭放在胸部,患側上肢放在枕頭上,健側膝關節和髖關節輕微彎曲,軟枕放置在健肢上,患肢屈曲放在枕頭上。(2)運動想象:輔助患者采用仰臥位,引導患者想象舒適的狀態,間歇性進行運動想象(如抓乒乓球),以改善手指和手腕的功能。(3)運動療法:采用Bobath法對患肢進行主動和被動訓練。臥床活動時對患者全身關節進行被動活動,患者雙手十指交叉,將患者健側拇指置于患側拇指下方,輕輕外展,用健側肢體引導患側肢體進行抬舉動作。(4)自理能力恢復鍛煉:協助患者盡可能獨立地進行洗衣、吃飯、穿衣、如廁等日常活動,并指導患者家屬幫助患者恢復生活自理能力。

1.5Barthel指數(BI)評定量表評分 BI總分為100分,包括對患者的日常進食、洗澡、修飾、穿衣、排便控制能力、排尿控制能力、如廁、床椅轉移、平地行走及上下樓梯共10個方面進行評分。每項劃分為完全獨立、需部分幫助、需極大幫助、完全依賴4種等級,評分越高代表該項生活自理能力越強,總分越高代表患者獨立生活能力越強。每名患者最終BI評分取3次測量平均值。

1.6美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分 NIHSS評分0～42分,包括對患者意識水平、凝視功能、視野大小、面癱情況、上肢運動、下肢運動、肢體共濟失調情況、感覺、語言、構音障礙及忽視共11個方面進行評分,評分越高代表該功能障礙越嚴重,總分越高代表患者神經功能障礙程度越嚴重。每名患者最終NIHSS評分取3次測量平均值。

1.7簡化Fugl-Meyer運動功能評分 采用簡化Fugl-Meyer運動功能評定量表對兩組治療前后上、下肢運動功能恢復情況進行評分。上肢運動功能總分66分,包括有無反射活動、屈肌協同運動、伸肌協同運動、伴有協同運動的活動、脫離協同運動的活動、反射亢進、肘伸直且肩前屈30 °時、手指運動、協調能力與速度;下肢運動功能總分為34分,包括有無反射活動、屈肌協同運動、伸肌協同運動、伴有協同運動的活動、脫離協同運動的活動、反射亢進、協調能力與速度。簡化Fugl-Meyer運動功能評分越高,代表上、下肢運動功能恢復越好。

1.8炎癥因子檢測 分別于治療前和治療后抽取外周靜脈血3 ml,在室溫下以1 500 r/min離心10 min,分離獲得上層血漿。向血漿加入hs-CRP、TNF-α及IL-6單抗,用磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗5 min。加入鼠抗人一抗(1∶500稀釋)5 ml,在4 ℃放置過夜,用PBS漂洗3次,每次5 min,然后加入兔抗鼠二抗(1∶1 000稀釋)2 ml,室溫放置2 h,用PBS漂洗3次,5 min。用辣根過氧化物酶顯色,用終止液終止顯色反應,選擇450 nm波長處測定吸光度,與標準品吸光度對比換算hs-CRP、TNF-α及IL-6的濃度。

1.9不良反應 記錄患者用藥期間出現的不良反應事件,包括肝功能異常、腎功能異常、腦出血、消化道出血、皮膚黏膜出血、惡心嘔吐、發熱、嗜酸性粒細胞增多。

1.10統計學分析 采用SPSS23.0及GraphPad Prism8.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗及Spearman相關性檢驗。

2 結 果

2.1兩組BI及NIHSS評分對比 治療前兩組BI及NIHSS評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組BI評分較治療前顯著升高,NIHSS評分顯著降低,且觀察組較對照組變化更明顯(均P<0.05),見表1。

表1 治療前后兩組BI、NIHSS及Fugl-meyer評分對比分)

2.2兩組Fugl-Meyer評分對比 治療前兩組上肢及下肢Fugl-Meyer評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組均顯著升高,且觀察組顯著高于對照組(均P<0.05),見表1。

2.3兩組炎癥因子水平對比 治療前兩組血漿hs-CRP、TNF-α及IL-6水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組均顯著降低,且觀察組顯著低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 治療前后兩組炎癥因子水平對比

2.4CIS患者治療后BI評分與各指標的相關性 治療后CIS患者BI評分與NIHSS、hs-CRP及TNF-α水平呈顯著負相關(r=-0.377、-0.317、-0.199,均P<0.05),與上肢Fugl-Meye評分及下肢Fugl-Meye評分呈顯著正相關(r=0.296、0.326,均P<0.05),與IL-6水平無相關性(r=-0.083,P>0.05),見圖1。

圖1 CIS患者治療后BI評分與各指標的相關性

2.5兩組不良反應比較 觀察組治療期間出現腎功能異常、腦出血各1例。對照組治療期間出現肝功能異常、消化道出血各2例,腎功能異常、腦出血、嗜酸性粒細胞增多各1例,惡心嘔吐4例。觀察組不良反應發生率(3.63%)顯著低于對照組(20.00%;χ2=7.066,P<0.05)。

3 討 論

在CIS的發病機制中,動脈粥樣硬化斑塊破裂可引起腦組織局部血流動力學異常,增加血液黏度,導致腦組織缺氧和缺血性壞死。治療不當或無效可能導致老年CIS患者發生嚴重的神經后遺癥,甚至威脅患者生命〔10〕。氯吡格雷是治療CIS的常用藥物,是一種非活性前體藥物,能與血小板膜表面ADP受體結合,阻止糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結合,拮抗血小板聚集〔11〕。以往研究表明氯吡格雷可以通過阻斷ADP受體抑制血小板釋放細胞因子,避免巨噬細胞激活,同時激活CD40/CD40L信號通路,減輕患者全身炎癥反應〔12〕。替格瑞洛作為一腺苷二磷酸受體,通過與P2Y12受體特異性結合對抗二磷酸誘導的血小板聚集,且不需激活肝臟〔7〕。研究發現,對老年CIS患者采用替格瑞洛聯合阿司匹林進行治療能顯著改善血液流變學指標水平,同時通過間接抑制IL類和其他炎癥遞質的釋放,減輕內皮損傷,降低血清CRP水平,抑制炎癥反應,緩解患者腦缺氧缺血,保護神經功能〔13〕。本研究結果表明,替格瑞洛可能更好地促進缺血半暗帶再灌注,縮小梗死體積,增加神經元活性,減輕腦缺血損傷程度,減輕機體炎癥反應,增加對缺血腦的血流量,進而有利于改善預后,提高患者日常生活能力〔14～16〕。

老年CIS患者治療后還可能出現偏癱等運動功能異常,嚴重影響患者生活質量與獨立生活能力。因此,改善老年CIS患者的運動功能和生活質量的預后是患者康復需要解決的關鍵問題。近年來,對老年CIS患者進行規范化的早期康復治療,在臨床實踐中取得了可觀的康復效果。在早期康復中,有效地管理患者肩部位置,防止肌肉痙攣發生,伸展或屈曲上下肢,能夠有效減少偏癱肢體并發癥的發生〔17〕。運動想象康復訓練能夠強化大腦-肌肉的運動模式,加速老年CIS患者運動反射弧線延遲的恢復〔18〕。此外,對患者進行適當強度的運動訓練顯著改善其異常運動模式,減輕其肌肉痙攣,并促進早期恢復〔19～21〕。本研究結果表明,替格瑞洛聯合早期康復治療能顯著提高患者的生活自理能力,同時,對改善患者運動功能更有效。此外,相比于氯吡格雷,替格瑞洛的藥物安全性更好。

然而,本研究也存在一定局限性。首先,由于是單中心前瞻性隊列研究,且尚未有替格瑞洛應用于CIS的臨床指南,自愿參與本研究的患者人數較少。其次,僅在治療前與治療3 w的節點對患者臨床資料及相關指標進行檢測,缺少治療過程中各指標的動態變化趨勢。最后,在評價患者炎癥反應的指標中僅選擇了3種臨床常見炎性因子作為標志物,應探索更多類型炎性因子以更全面地反映患者全身炎癥反應水平變化。