苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗方案治療邊緣區(qū)淋巴瘤療效觀察

林妹英,李志峰

(1.漳浦縣醫(yī)院內(nèi)科,福建 漳州 363200;2.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科,福建 廈門 361000)

邊緣區(qū)淋巴瘤是起源于邊緣區(qū)B淋巴細(xì)胞的淋巴瘤,利妥昔單抗為邊緣區(qū)淋巴瘤臨床治療常用藥物,但臨床實(shí)踐證實(shí)利妥昔單抗單用療效欠佳;探究可進(jìn)一步改善邊緣區(qū)淋巴瘤患者預(yù)后的治療方案十分重要[1]。凋亡相關(guān)蛋白因子受體(FasL)作為可溶性凋亡相關(guān)蛋白因子(sFas)特異性配體,二者特異性結(jié)合可誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞凋亡;已有研究證實(shí)FasL、sFas異常表達(dá)與腫瘤疾病發(fā)生有關(guān)[2]。張紅柏等[2]報(bào)道顯示,非霍奇金淋巴瘤患者血清FasL、sFas水平升高,這說(shuō)明對(duì)淋巴瘤診治有一定意義。本研究以R-CHOP方案為對(duì)照,探究聯(lián)合苯達(dá)莫司汀治療邊緣區(qū)淋巴瘤的可行性,本研究初步分析苯達(dá)莫司汀、利妥昔單抗聯(lián)合方案對(duì)血清FasL、sFas水平的影響。

1 資料與方法

1.1 基線資料

選取我院2020年1月至2022年2月收治的50例邊緣區(qū)淋巴瘤患者,以治療方案不同分為聯(lián)合組(25例)、對(duì)照組(25例)。對(duì)照組:男14例,女11例,年齡37～54歲,平均(45.33±3.75)歲;病程0.5～6個(gè)月,平均(3.14±1.08)個(gè)月;病理類型:脾邊緣區(qū)淋巴瘤1例(4.00%),結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤5例(20.00%),結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤19例(76.00%);瘤體最長(zhǎng)徑:<7.5 mm 17例(68.00%),≥7.5 mm 8例(32.00%);ECOG評(píng)分:0分7例(28.00%),1分12例(48.00%),2分2例(8.00%),3分4例(16.00%);Ann Arbor分期:Ⅰ期5例(20.00%),Ⅱ期10例(40.00%),Ⅲ期3例(12.00%),Ⅳ期7例(28.00%);B癥狀情況:伴B癥狀6例(24.00%),不伴B癥狀19例(76.00%);國(guó)際預(yù)后指數(shù):低危12例(48.00%),低中危8例(32.00%),中高危4例(16.00%),高危1例(4.00%)。聯(lián)合組:男12例,女13例,年齡38～53歲,平均(44.92±3.22)歲;病程1～6個(gè)月,平均(3.47±1.21)個(gè)月;病理類型:脾邊緣區(qū)淋巴瘤2例(8.00%),結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤4例(16.00%),結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤19例(76.00%);瘤體最長(zhǎng)徑:<7.5 mm 15例(60.00%),≥7.5 mm 10例(40.00%);ECOG評(píng)分:0分5例(20.00%),1分13例(52.00%),2分3例(12.00%),3分4例(16.00%);Ann Arbor分期:Ⅰ期4例(16.00%),Ⅱ期9例(36.00%),Ⅲ期3例(12.00%),Ⅳ期9例(36.00%);B癥狀情況:伴B癥狀8例(32.00%),不伴B癥狀17例(68.00%);國(guó)際預(yù)后指數(shù):低危11例(44.00%),低中危10例(40.00%),中高危2例(8.00%),高危2例(8.00%)。兩組基線資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理學(xué)診斷確診為邊緣區(qū)淋巴瘤;(2)初次接受治療;(3)預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月;(4)Karnofsky評(píng)分(KPS評(píng)分)>60分。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在器質(zhì)性心臟疾病;(2)伴有免疫系統(tǒng)嚴(yán)重疾病;(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤;(4)存在重要臟器病變;(5)對(duì)本研究所用藥物不耐受或不配合本研究方案;(6)存在神志異常疾病。

1.3 方法

1.3.1對(duì)照組

給予R-CHOP方案:利妥昔單抗第1d:375mg/m2緩慢靜滴;第2d:環(huán)磷酰胺750mg/m2靜滴,長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2靜脈注射,阿霉素50mg/m2靜滴;第2～6d:口服100 mg潑尼松,4周為1個(gè)治療周期。

1.3.2聯(lián)合組

給予苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗方案,給予90mg/m2苯達(dá)莫司汀,30min～1h內(nèi)滴注完成,第1～2d,4周為1個(gè)治療周期。

1.4 觀察評(píng)價(jià)

(1)治療6個(gè)周期后比較兩組近期療效[3]:進(jìn)展:目標(biāo)病灶體積增大>20%;穩(wěn)定:目標(biāo)病灶體積增大≤20%或減小<10%;部分緩解:目標(biāo)病灶體積減小≥30%,PET-CT陽(yáng)性;完全緩解:腫瘤病灶消失,目標(biāo)病灶體積減小≥30%或淋巴結(jié)長(zhǎng)軸<10mm,PET-CT為陰性;將完全緩解、部分緩解計(jì)入總有效。

(2)分別于治療前、治療6個(gè)周期后采集兩組4mL空腹肘靜脈血,抗凝處理后離心(3500mL/min,10min),留取上清液,檢測(cè)并比較兩組病情相關(guān)指標(biāo),采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、胸腺嘧啶脫氧核苷激酶-1(TK-1)水平,采用全自動(dòng)生化免疫分析儀(廠家:德國(guó)羅氏公司,型號(hào):Cobas 8000),以化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清糖類抗原199(CA199)水平,以微粒子酶免疫分析法檢測(cè)血清β2-微球蛋白(β2-MG)水平。

(3)分別于治療前后檢測(cè)并比較兩組凋亡因子,以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清FasL、sFas水平。

(4)采用KPS評(píng)分于治療前、治療6個(gè)周期后評(píng)估兩組健康功能狀態(tài),計(jì)分0～100分,分值越高說(shuō)明健康狀況越好,分為狀態(tài)良好(>70分)、半依賴級(jí)(50～70分)、依賴級(jí)(<50分)。

(5)比較兩組脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、血小板減少等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

聯(lián)合組(88.00%)總有效率高于對(duì)照組(60.00%)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組血清病情相關(guān)指標(biāo)水平比較

6個(gè)周期后聯(lián)合組血清TK-1、VEGF、β2-MG、CA199水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組血清病情相關(guān)指標(biāo)水平比較

2.3 治療前后兩組血清凋亡因子水平比較

6個(gè)周期后兩組血清FasL、sFas水平均較治療前降低,且聯(lián)合組血清FasL、sFas水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組血清凋亡因子水平比較

2.4 兩組健康功能狀態(tài)比較

6個(gè)周期后兩組健康功能狀態(tài)比較,聯(lián)合組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組KPS評(píng)分狀況比較[n(%)]

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]

3 討論

本研究聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組,表明利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀有利于提高邊緣區(qū)淋巴瘤治療效果,分析其作用機(jī)制在于:利妥昔單抗為邊緣區(qū)淋巴瘤治療常用抗腫瘤藥物。邊緣區(qū)淋巴瘤患者多存在CD20抗原表達(dá),利妥昔單抗與B淋巴細(xì)胞上CD20抗原特異性結(jié)合,介導(dǎo)補(bǔ)體、抗體依賴的細(xì)胞毒作用,同時(shí)提升化療藥物敏感性,有助于淋巴瘤細(xì)胞溶解、凋亡,并抑制腫瘤細(xì)胞增殖[4]。苯達(dá)莫司汀為雙功能基烷化劑,兼具抗代謝和烷化劑作用,有研究表明,苯達(dá)莫司汀可用于血液系統(tǒng)腫瘤,在復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療中發(fā)揮重要作用[5]。苯達(dá)莫司汀從多方面誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,其主要作用機(jī)制一方面在于誘導(dǎo)類似DNA堿基進(jìn)行切除修復(fù)的獨(dú)特機(jī)制;另一方面通過(guò)干擾細(xì)胞有絲分裂,調(diào)控細(xì)胞周期點(diǎn),進(jìn)而發(fā)揮邊緣區(qū)淋巴瘤治療作用[6-7]。

本研究治療6個(gè)周期后聯(lián)合組血清TK-1、VEGF水平低于對(duì)照組(P<0.05),TK-1和VEGF均可反映腫瘤發(fā)生、進(jìn)展?fàn)顩r,說(shuō)明利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀治療有利于減慢細(xì)胞增殖,進(jìn)而控制病情。TK-1參與調(diào)控細(xì)胞周期,在嘧啶合成過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵激酶作用,其水平與DNA合成量聯(lián)系密切,邊緣區(qū)淋巴瘤病情進(jìn)展過(guò)程中腫瘤細(xì)胞異常增殖,DNA合成增多,TK-1大量釋放至血液,故水平升高;TK-1應(yīng)用于病情監(jiān)測(cè)可反映腫瘤細(xì)胞增殖狀況。VEGF具有促血管生成、提升血管通透性作用,在惡性腫瘤中多高度表達(dá),有報(bào)道指出,VEGF參與降解纖維蛋白和基底膜,促血管細(xì)胞有絲分裂;VEGF在邊緣區(qū)淋巴瘤患者機(jī)體內(nèi)呈較高水平表達(dá),可促進(jìn)淋巴血管形成,增加血管滲透[8]。β2-MG可反映腫瘤增殖活性,其水平升高提示高腫瘤負(fù)荷;CA199對(duì)檢測(cè)腫瘤發(fā)生具有較高敏感度、特異度。苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗方案可協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用,抑制腫瘤增殖,提高腫瘤控制效果,進(jìn)而降低血清β2-MG、CA199表達(dá);可見(jiàn)通過(guò)檢測(cè)血清TK-1、VEGF、β2-MG、CA199水平可評(píng)估邊緣區(qū)淋巴瘤患者預(yù)后[9]。邊緣區(qū)淋巴瘤的淋巴細(xì)胞惡性增殖,細(xì)胞凋亡異常,FasL、sFas異常高水平表達(dá),本研究治療6個(gè)周期后聯(lián)合組血清FasL、sFas水平低于對(duì)照組(P<0.05),表明聯(lián)合苯達(dá)莫司汀有助于改善細(xì)胞代謝,可能與苯達(dá)莫司汀的抗代謝作用有關(guān)。FasL、sFas特異性結(jié)合于細(xì)胞表面,是細(xì)胞凋亡過(guò)程的重要因子,通過(guò)相關(guān)結(jié)構(gòu)域蛋白的呈遞作用聚集FADD蛋白,FADD蛋白通過(guò)N端的死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域傳遞凋亡信號(hào),激活Caspase家族蛋白,完成細(xì)胞凋亡。聯(lián)合組健康功能狀態(tài)較好,且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異,耐受良好,具有一定安全性,考慮原因可能為苯達(dá)莫司汀可使腫瘤細(xì)胞DNA單雙鏈交聯(lián),抑制其DNA合成,進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤作用。利妥昔單抗介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用促使腫瘤細(xì)胞凋亡,二者聯(lián)合通過(guò)多種機(jī)制協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用,進(jìn)一步提高邊緣區(qū)淋巴瘤治療效果,為臨床改善患者預(yù)后提供參考,但本研究樣本量較小,有待臨床多中心選取大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證臨床應(yīng)用效果。

綜上所述,苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗方案應(yīng)用于邊緣區(qū)淋巴瘤的療效顯著,可有效改善病情,調(diào)節(jié)凋亡因子水平,提高健康功能狀態(tài),且具有一定安全性。