格列美脲片的人體相對生物利用度與藥代動力學分析

余長生

(清流縣溫郊衛生院,福建 三明 365300)

糖尿病是目前臨床上發病率較高的慢性代謝性疾病之一,患者發病同胰島β細胞出現異常有關,此病近年來發病率有升高趨勢[1]。格列美脲片可應用于糖尿病治療之中,其主要藥物機制為刺激胰島β細胞,使其可以釋放胰島素,改善患者血糖水平。目前市面上格列美脲片包括國產、進口兩類,進口藥物價格相對較高,分析國產格列美脲片人體相對生物利用度與藥代動力學情況,對于探索更為經濟有效治療糖尿病的方法具有積極意義[2-3]。本文研究以2021—2022年健康志愿者15例為研究對象,分析格列美脲片的人體相對生物利用度與藥代動力學情況,報告如下。

1 研究對象及方案

1.1 研究對象

選取2021—2022年健康志愿者15例為研究對象,自身交叉給藥,分別服用國產、進口格列美脲片4mg。15例健康志愿者分布情況,男性9例,女性6例,年齡21～56歲,平均年齡(39.28±1.23)歲,體質指數18.52kg/m2～24.04kg/m2,平均(22.17±0.58)kg/m2。納入標準:①年齡18周歲以上。②所有患者自愿入組,對此次實驗知情、同意。排除標準:①內分泌性疾病者。②凝血功能障礙者。③心、肝、腎等重要臟器功能不全者。④存在嚴重認知障礙與精神障礙者。⑤孕婦和哺乳期婦女。

1.2 方案

受試者進行自身對照交叉試驗,先進行國產格列美脲片實驗,實驗結束一周后再進行進口格列美脲片實驗。實驗開始后,患者夜間禁食12h及以上,次日早晨7:30～8:00空腹服用格列美脲片4mg,150mL溫開水送服。用藥4h后,所有受試者均按照統一食譜禁食,整個實驗期間避免劇烈運動、禁煙酒、禁飲各種飲料,不服用任何其他藥物。

2 儀器與試藥

2.1 試藥

格列美脲片:國產藥物由江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司提供(國藥準字H20031079,規格 1mg);進口藥物由德國HOECHST AG公司提供(批號40H435 ,規格 2mg)。格列美脲對照品由貴州圣濟堂制藥有限公司提供,含量為100%。試驗用水為純化水。

2.2 儀器

高效液相色譜儀系統,該系統包括Waters 486紫外檢測器、Waters717自動進樣器、Waters M510泵、Waters 2010色譜工作站組成;Mettler AE-260電子分析天平;Finnpipette加樣器;國產XW-80型旋渦混合器;離心沉淀器(XYJ-801型);血糖分析儀等。

2.3 測定方法

血糖及血藥濃度測定:分別于患者用藥后2h、4h、6h、8h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h,取靜脈血,測定血糖水平。

色譜條件:pH 7.03、流動相為10 mmol/L磷酸氫二鉀-乙腈(64:36)、流速1mL/min、波長227 nm、室溫25℃、AUFS 0.005。在上述條件下進行測定,測試藥品與其他雜質組分峰分離良好。

精密度及回收率:對相關測試藥品標準液進行日內、日間變異測定及回收率測定。藥動學和生物利用度測定:梯形面積法計算AUC求出受試片的相對生物利用度(F),F= AUC待測/AUC參比。達峰時間、峰濃度為實測值,利用回歸分析,計算消除速率常數(λ),之后按照公式t1/2=0.693λ,計算t1/2,最后計算AUC0～1、AUC0～∞。

2.4 統計方法

3 結果

3.1 格列美脲片用藥24h血糖值變化情況

健康志愿者服用國產、進口格列美脲片后血糖水平出現先降低后升高變化,血藥濃度出現先升高后降低,具體情況見下表1、圖1。

圖1(a) 健康志愿者格列美脲片(國產)用藥24h血糖值變化圖

圖1(b) 健康志愿者格列美脲片(進口)用藥24h血糖值變化圖

3.2 格列美脲片藥代動力學參數情況

國產、進口格列美脲片Tmax、t1/2、Cmax、AUC0～1、AUC0～∞參數指標水平比較,差異無統計學意義(P>0.05),詳見表2。

表2 國產、進口格列美脲片藥代動力學參數情況

3.3 國產、進口格列美脲片生物等效性情況

生物等效性分析結果顯示國產格列美脲片AUC0～190%可信限為99.82%～118.74%;AUC0～∞90%可信限為98.75%～116.87%落在參照片的80%～125%之間;進口格列美脲片AUC0～190%可信限為99.84%～118.09%;AUC0～∞90%可信限為98.15%～117.96%落在參照片的80%～125%之間;根據生物等效性判斷標準,認為兩種藥物制劑具有生物等效性。

3.4 國產、進口格列美脲片生物利用度情況

國產格列美脲片相對回收率100.45%,日內精密度6.28%,日間精密度8.71%,絕對回收率72.98%,生物利用度F108.98%;進口格列美脲片相對回收率100.52%,日內精密度6.19%,日間精密度8.48%,絕對回收率71.67%,生物利用度F108.98%。

4 討論

格列美脲屬于長效的磺酰脲類降糖藥物之一,在改善糖尿病患者血糖方面效果理想,可以刺激β細胞分泌胰島素,具有長效、高效、用量少等特點。1995年,美國食品與藥物管理局(FDA)推薦用于非胰島素依賴型(Ⅱ型)糖尿病患者治療之中[4-5]。格列美脲多通過口服方式進行治療,同其他磺脲類藥物作用機制相似,通過關閉胰島β細胞相關功能,使得細胞膜ATP敏感,調節胰島素分泌。本文研究以健康志愿者為研究對象,健康志愿者服用后血藥濃度出現先升高后降低,血糖水平出現先降低后升高,證明該藥物可以有效降低血糖水平。

格列美脲治療糖尿病效果理想,目前可選擇類別主要包括國產和進口兩類。國內對格列美脲已經開始研究、臨床應用,但關于其生物利用率、藥代動力學情況研究略有不足[6-7]。此次研究,進行格列美脲片藥代動力學、生物利用率分析,希望可以豐富相關研究數據。此次研究對國產、進口格列美脲片進行分析,結果顯示國產格列美脲片Tmax、t1/2、Cmax、AUC0～1、AUC0～∞同進口格列美脲片比較差異無統計學意義(P>0.05);兩者具有生物等效性;國產格列美脲片生物利用度F108.98%。國產格列美脲受多種因素影響,其市場價格低于進口格列美脲[8]。

綜上所述,國產、進口格列美脲片具有生物等效性,兩種藥物藥代動力學相關指標無明顯差異,國產格列美脲片生物利用度較高,改善血糖情況較為理想。