中醫(yī)藥治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征研究進(jìn)展

左婉曌 王清軒 楊 毅

睡眠呼吸障礙性疾病(OSA)作為一類高發(fā)疾病,其中以阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)最為常見[1],主要由上氣道狹窄和呼吸控制功能失調(diào)而造成。OSAS患者反復(fù)發(fā)作的上氣道阻塞,會(huì)出現(xiàn)間歇性低氧,胸腔內(nèi)壓力波動(dòng)增加,中醫(yī)屬“鼾癥”范疇。失治誤治的OSAS極易合并神經(jīng)、呼吸、心血管等系統(tǒng)疾病,少數(shù)甚者有夜間猝死的風(fēng)險(xiǎn)[2]同時(shí)合并了低通氣的癥狀則稱為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS),二者同樣屬于呼吸事件。

根據(jù)美國ResMed科學(xué)中心的一項(xiàng)研究[3]發(fā)現(xiàn)全球大約有13億成年人患有OSA,而中國受其影響最甚。在中國,頸椎病、高血壓病、高脂血癥均是OSA發(fā)生的危險(xiǎn)因素,并導(dǎo)致OSA病情進(jìn)展。但受到患者對OSA認(rèn)知程度低、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重等影響,造成診斷率偏低。目前,西醫(yī)治療以持續(xù)氣道正壓通氣、手術(shù)、口腔治矯器、減肥為主,通過腸道菌群、骨代謝等指標(biāo)的調(diào)節(jié)來作用于疾病。近年來,由于單純西醫(yī)治療帶來的依從性差等問題,中醫(yī)藥在OSAS及合并多種疾病的治療過程中發(fā)揮了獨(dú)特優(yōu)勢。本文對中醫(yī)藥治療OSAS和OSAHS的文獻(xiàn)進(jìn)行歸納和總結(jié),對該疾病的深入研究和推廣應(yīng)用提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)OSA或OSAHS的中醫(yī)藥臨床療效或試驗(yàn)研究,包括合并其他疾病的文獻(xiàn);干預(yù)措施以中醫(yī)藥為主,包含中藥復(fù)方、小方、中成藥、代茶飲、膏貼等與中醫(yī)藥作用相關(guān)的治療方法。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、理論探討、研究方案、綜述、摘要等研究類型文獻(xiàn);動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理學(xué)等非治療性的文獻(xiàn);系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析;重復(fù)檢出的文獻(xiàn)或重復(fù)發(fā)表的臨床研究。

1.3 研究方法在國內(nèi)的中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中,以“阻塞性睡眠呼吸暫停”“鼾癥”為主題詞,“中藥”“驗(yàn)方”“小方”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。在對國外Pub Med、Web of science數(shù)據(jù)庫檢索時(shí),以“OSAS”或“OSAHS”為主題詞檢索,并搭配Chinese herb, botanicals制定檢索策略。檢索時(shí)間為2010年1月—2022年11月。將檢索的文獻(xiàn)依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選整合,并通過瀏覽文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要內(nèi)容篩除重復(fù)或不符合要求的文獻(xiàn)。逐一閱讀全文后,將文獻(xiàn)信息按照標(biāo)題、發(fā)表日期、對照方法、結(jié)局指標(biāo)依次錄入Excel表中統(tǒng)一歸類,整理分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)分布根據(jù)上述檢索方法,共檢索到中文文獻(xiàn)209篇,英文文獻(xiàn)90篇。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)逐一篩選,符合納入標(biāo)準(zhǔn)中英文文獻(xiàn)英文共86篇。歷年發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量及其類型,包括病例觀察15篇,隨機(jī)對照試驗(yàn)65篇,非隨機(jī)對照試驗(yàn)6篇。其中有5篇文獻(xiàn)使用了中醫(yī)藥配合針刺治療的方法。見圖1。

圖1 歷年發(fā)表文獻(xiàn)類型數(shù)量

2.2 中藥復(fù)方的選擇在納入的中醫(yī)復(fù)方治療OSAS的76篇文獻(xiàn)中,以經(jīng)方加減治療的有27篇:涉及二陳湯7篇,四物湯、滌痰湯、會(huì)厭逐瘀湯、血府逐瘀湯、半夏厚樸湯3篇,五苓散、平胃散、大柴胡湯、參苓白術(shù)散、補(bǔ)中益氣湯各2篇,溫膽湯、復(fù)聰湯、桂枝湯、導(dǎo)痰湯、養(yǎng)心湯、六君子湯、三子養(yǎng)親湯、普濟(jì)消毒飲、天麻鉤藤飲各1篇;其他驗(yàn)方中以“鼾癥一號方”最為常用,余以化痰祛瘀類方為主,其次為健脾醒神類方,亦有行氣利水方、調(diào)肝益氣定悸方、益氣溫陽化痰方。

2.3 中藥的選擇在除去中藥組成不明的濃縮草藥顆粒等84篇文獻(xiàn)中,共使用186味中藥。使用頻率前20位的中藥見圖2。

圖2 中藥使用頻次

2.4 貼敷及針灸穴位的選擇在8篇涉及膏貼和針刺作為對照試驗(yàn)或輔助治療的文獻(xiàn)中,共使用穴位59個(gè)。使用頻率大于3次的穴位見圖3。

圖3 穴位使用頻次

2.5 療效的評價(jià)指標(biāo)針對OSA的評價(jià)指標(biāo)主要依靠睡眠呼吸監(jiān)測、呼吸暫停低通氣指數(shù)等數(shù)據(jù)進(jìn)行對比。部分研究加入了中醫(yī)證候積分和量表評價(jià),其中23篇文獻(xiàn)采用了Epworth嗜睡評定量表,4篇文獻(xiàn)采用了匹茲堡睡眠質(zhì)量評分,3篇文獻(xiàn)采用了Calgary 睡眠呼吸暫停生活質(zhì)量指數(shù)量表,3篇健康SF-36量表評分和1篇魁北克睡眠問卷評分、1篇失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表、1篇蒙特利爾認(rèn)知評估量表評分。而且,其中有9篇文獻(xiàn)采用了T淋巴細(xì)胞亞群、腫瘤壞死因子等免疫功能指標(biāo)參與療效評價(jià)。另外,有4篇文獻(xiàn)記錄了輕微惡心、心率升高、貼敷部位出現(xiàn)皮膚局部紅癢等不良反應(yīng)。

3 不同中醫(yī)藥療法

3.1 中醫(yī)復(fù)方外科手術(shù)對單純氣道阻塞性因素引起的OSAS有著明顯療效,但對臟器功能失調(diào)、呼吸中樞調(diào)節(jié)失常等因素引起的則治療效果欠佳。故臨床通過中藥多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn),聯(lián)合手術(shù)治療來提高療效,促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)。廖貴華[4]對行低溫等離子舌根射頻消融術(shù)術(shù)后的OSAHS患者運(yùn)用清咽化結(jié)湯以化痰祛瘀,治療后手術(shù)療效均有提高,并減輕了其伴隨癥狀,發(fā)揮中醫(yī)“整體觀念”的特點(diǎn),調(diào)節(jié)機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)功能。

OSAS會(huì)引發(fā)黏膜的水腫、肌肉組織的重塑,同時(shí)伴隨著氣道炎癥反應(yīng)。而炎癥細(xì)胞的滲入,又會(huì)造成咽腔局部黏膜層傳入神經(jīng)的感知功能減退和咽部肌肉的去神經(jīng)化。二者相互影響,加快疾病的進(jìn)展。故許多醫(yī)者采用中藥復(fù)方來調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥指標(biāo),謹(jǐn)防疾病的惡化。多位學(xué)者以中藥湯劑治療各個(gè)年齡階段的OSAHS患者,觀察其對血清炎癥因子的影響,不同復(fù)方調(diào)節(jié)機(jī)制不盡相同[5-9]:谷青止鼾湯有擴(kuò)血管、調(diào)脂、改善血管微循環(huán)的作用;復(fù)聰湯可調(diào)節(jié)患者核因子κB受體活化因子(RANKL)、破骨細(xì)胞抑制因子(OPG)水平;鼾證消組方能有效降低血清IL-18、HIF-1α水平;消鼾利氣方則以降低血漿纖維蛋白原(FIB)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平來減輕氧化應(yīng)激反應(yīng);加味滌痰湯利用中藥本身藥理效應(yīng)降低氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)。通過這些方式調(diào)節(jié)機(jī)體,進(jìn)而達(dá)到延緩病情進(jìn)展的目的,改善患者的精神狀況,提高其睡眠質(zhì)量。

中醫(yī)復(fù)方在治療OSAS合并其他疾病時(shí)同樣卓有成效。在合并心血管系統(tǒng)疾病時(shí),OSAHS多引起夜間血壓升高,而利咽散結(jié)方尤善降低夜間血壓平滑指數(shù)[10]。佟喆等[11]也證實(shí)以中藥湯劑治療痰濕體質(zhì)阻塞型睡眠呼吸暫停合并高血壓患者確為治療效應(yīng)而非安慰劑效應(yīng)。在合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí),王充等[12]以燥濕化痰的平胃散治療OSAHS間接性缺氧,其有降低缺氧誘導(dǎo)因子含量,改善腦白質(zhì)損傷,同時(shí)降低FIB含量以防止血栓形成的作用。在合并呼吸系統(tǒng)疾病時(shí),蔣紫云等[13]采用加味半夏厚樸湯聯(lián)合西醫(yī)治療OSAHS合并慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者,發(fā)現(xiàn)中藥能通過調(diào)節(jié)HIF-1α信號水平,從而作用于ET-1、VEGF等指標(biāo),改善缺氧引起的炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能障礙,降低肺循環(huán)阻力,減輕右心負(fù)荷以緩解患者的臨床癥狀。在合并泌尿生殖系統(tǒng)疾病時(shí),夏坤等[14]研究李光熙教授溫陽、益氣、化痰法治療OSAS合并慢性腎臟病患者,依據(jù)患者病勢緩急程度的不同,分期治療后痊愈,未見復(fù)發(fā)。另外,針?biāo)幝?lián)合在OSAS合并缺血性腦卒中的治療中也安全有效,試驗(yàn)說明中藥聯(lián)合針刺療效更為鞏固,更利于緩解臨床打鼾、疲乏等癥狀[15]。

聚類分析OSAS的中醫(yī)證候以痰瘀互結(jié)證最為常見[16]。嚴(yán)桂珍、王會(huì)仍教授都主張OSAHS的基本病機(jī)為脾虛濕困,痰瘀互結(jié),他們所創(chuàng)驗(yàn)方鼾癥一號方、王氏止鼾湯廣泛應(yīng)用于臨床[17,18]。故中醫(yī)復(fù)方無論是單獨(dú)運(yùn)用,亦或聯(lián)合西藥、針灸治療OSAS術(shù)后恢復(fù)及其并發(fā)癥都獨(dú)具優(yōu)勢,可通過調(diào)節(jié)炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)來控制疾病發(fā)展,對其常見證型的治療也經(jīng)驗(yàn)頗豐。

3.2 小方仝小林院士認(rèn)為小方的治療目標(biāo)單一且明確,故常應(yīng)用于疑難病初期、慢性病急性發(fā)作期以及病邪輕淺等適合短期內(nèi)治療的疾病,其對解決微觀辨證的指標(biāo),具有明確的導(dǎo)向,謂之靶方靶藥[19]。劉廣月等[20]對采用西瓜霜噴劑治療微波術(shù)后效果欠佳的患者予口服胡黃連、當(dāng)歸和生甘草煎服的中藥湯劑。治療1周后,對比發(fā)現(xiàn)中藥湯劑組的壞死組織脫落時(shí)間、手術(shù)部位疼痛消失時(shí)間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,取得理想的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。而且,小方對治療久病頑疾也卓有成效。王美秀運(yùn)用驗(yàn)方(青果、烏梅、山楂各6克),水煎服或烘干研末,用作咽喉部噴霧,每晚用藥半小時(shí)治療1例老年鼾癥[21]。本方斂肺生津,化痰散結(jié)利咽,治療后患者睡眠時(shí)打鼾次數(shù)減輕,并由此引發(fā)的伴隨癥狀如口干、舌燥等也明顯緩解。

3.3 中成藥中成藥指按一定的配方將中藥加工或提取制成具有一定規(guī)格,可直接服用的一類藥品,有著療效確切、攜帶方便等長處。單琳等[22]使用持續(xù)氣道正壓聯(lián)合鮮竹瀝口服液、清咽滴丸及冰蛹通脈含片對OSAHS患者治療后,觀察組治療有效率達(dá)到90%,呼出氣冷凝液中IL-6、TNF-α的含量均較治療前明顯降低。而二陳解鼾顆粒可通過調(diào)節(jié)血清炎癥指標(biāo)水平起到抗炎和抗氧化作用,且有著調(diào)節(jié)血脂代謝、調(diào)節(jié)免疫功能等功用[23]。楊珺超等[24]針對痰濕型OSAHS患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn),治療組以二陳解鼾顆粒治療后除了ESS量表、生存質(zhì)量評分較前明顯改善之外,對血脂、身體質(zhì)量指數(shù)、血黏度都起到了積極的影響。

3.4 代茶飲張晶[25]運(yùn)用王強(qiáng)教授所擬具有清熱化痰,活血散結(jié)功效的利咽散結(jié)藥茶來治療OSAHS患者,將收集的70例患者隨機(jī)分為對照組、治療組。連續(xù)服用利咽散結(jié)藥茶4周后,觀察療效發(fā)現(xiàn)其能夠通過改善患者上氣道局部黏膜充血水腫、調(diào)節(jié)血清炎癥指標(biāo)來改善氣道黏膜折疊、咽喉部狹窄阻塞,使其夜間打鼾、記憶力下降等癥狀得到緩解。同時(shí),因代茶飲服用簡便,節(jié)約藥材,可解決中醫(yī)藥治療過程中患者依從性差等弊端,值得在臨床進(jìn)一步推廣。

3.5 穴位貼敷貼敷療法是中醫(yī)常見的外治法之一,它通過將中藥研末調(diào)制成膏狀敷貼于所需的穴位或患部使其藥力直達(dá)病所,循經(jīng)入里,以調(diào)臟腑氣血陰陽來治愈疾病。張麗秀等[26]依據(jù)培土生金,活血通絡(luò)的原則,研制出止鼾膏,研究表明治療組除了在中醫(yī)證候和多導(dǎo)睡眠監(jiān)測方面均有明顯的改善外,較減肥等基礎(chǔ)治療效果更為顯著,并且操作簡便,適宜推廣。李戰(zhàn)煒[27]以針灸作為對照組來對比中藥“三九”貼治療OSAHS的優(yōu)劣,結(jié)果表明研究組有效率優(yōu)于對照組,充分發(fā)揮了中醫(yī)治未病的理論優(yōu)勢。

4 討論

鼾癥是指睡眠中出現(xiàn)鼾聲、氣息往來艱澀, 伴有呼吸時(shí)有停止為主要癥狀的一種疾病。《諸病源候論》中首次將“鼾癥”作為一個(gè)獨(dú)立病證,并闡述其發(fā)病主要與“氣不和”“氣血失調(diào)”相關(guān),強(qiáng)調(diào)其發(fā)生與肥胖有著密切關(guān)聯(lián)[28]。該病的發(fā)生當(dāng)責(zé)之于肺。肺金受邪,金不行則火趁虛而入,木升發(fā)無制。木火亢盛,神魂不安,以致睡眠障礙。肺受邪,必影響脾土,脾肺受困,則氣血生化無源,水液輸布不行則故會(huì)出現(xiàn)氣不足,水液與血內(nèi)停之象,進(jìn)而發(fā)展為氣虛、痰濁凝聚、瘀血內(nèi)結(jié)之證。有關(guān)體質(zhì)類型研究也表明,痰濕質(zhì)、氣虛質(zhì)是OSAS易感人群的主要類型[29]。總之,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為鼾癥病機(jī)主要在于本虛標(biāo)實(shí),本虛可從上中下三焦或肺、脾、腎三臟而論,標(biāo)實(shí)則多見痰熱濕瘀濁互結(jié)[30]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對OSAS診斷明確,也有著如無創(chuàng)通氣、外科手術(shù)等對癥治療的方式,但鑒于單純西醫(yī)療法引發(fā)的不良反應(yīng)多、癥狀緩解不及時(shí)等問題,中醫(yī)藥在OSAS的聯(lián)合或輔助治療方面頗具優(yōu)勢。根據(jù)文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),出現(xiàn)頻次排在前20的中藥中,以化痰祛濕、活血通絡(luò)、暢通氣機(jī)功效為主。中藥運(yùn)用的方式多種多樣,常以二陳湯、滌痰湯、血府逐瘀湯等湯劑加味以化痰散結(jié)、活血祛瘀利其咽,調(diào)節(jié)體質(zhì),改善呼吸道環(huán)境;亦有針對不同患者體質(zhì)而辨證施治,如行氣利水、補(bǔ)氣升陽、調(diào)和營衛(wèi)等。由于針對性作用明顯、符合用藥方便的需求而推廣的二陳解鼾顆粒、清咽滴丸等中成藥,在治療OSAS時(shí)能降低血黏度,改善免疫功能以提高患者睡眠質(zhì)量。除了復(fù)方等療效明確的中藥制劑,有筆者通過小方、秘方輔助治療OSAS術(shù)后恢復(fù)或久病失治而成的頑疾,發(fā)揮其靶向性的特點(diǎn),作用于人體多個(gè)系統(tǒng),療效顯著。至于外治療法中的刺灸之法,在通常選取的穴位中,主以通任督、理氣化痰、滋補(bǔ)肝腎。同時(shí),對于一些無法自主服藥、依從性差或焦慮情緒的患者,如穴位貼敷、代茶飲等特殊制劑的中藥往往是一個(gè)明智的選擇,值得在臨床推廣。