中醫藥防治慢性結石性膽囊炎研究進展

王玥晴 田 虎

膽結石,包括發生在膽囊和膽管部位的結石,是消化系統的常見病和多發病之一,尤以膽囊結石多為常見。多由膽汁成分異常、膽道運動功能失調共同作用所致,易受各種因素的影響而反復發作[1]。膽囊結石的典型癥狀為膽絞痛,只有少數人出現其他癥狀,常表現為急性膽囊炎或者慢性膽囊炎。由于膽囊結石的長期存在,反復發作的炎癥過程導致慢性結石性膽囊炎的出現,臨床多表現為無癥狀、反復右上腹不適或腹痛[2]。中國膽結石的發病率在10%左右,不同地區、不同人群之間的發病率也各不相同,據一項覆蓋24個省市的調查顯示:20～29歲人群膽囊結石患病率為1.1%,30～39歲患病率為2.6%,40～49歲患病率為4.4%,50～59歲患病率為8.0%,60～69歲患病率為8.3%,70歲的患病率為11.2%,表明隨著人民生活水平的提高,不同年齡階段的飲食習慣也有所改變,中國慢性結石性膽囊炎的發病率隨年齡增長而呈上升趨勢[3]。目前,臨床上多以保守治療為主,多采取保肝利膽、抗菌消炎等對癥處理,但長期反復的使用抗菌藥物易產生耐藥性。而中醫藥的資源豐富、藥效理想、不良作用小等優勢為中醫治療慢性結石性膽囊炎提供了廣闊的思路。本文對近年來國內外相關研究進行檢索,對中藥復方及中成藥防治慢性結石性膽囊炎研究進行綜述,以期為后續基礎研究及臨床應用提供指導。

1 中醫對慢性結石性膽囊炎的認識

中醫學并無“膽石癥”病名,根據其臨床表現,將膽囊結石、慢性結石性膽囊炎屬于“脅痛、膽脹”范疇,《靈樞·本輸》指出“肝之余氣,泄于膽,聚而成精”;《脈訣》曰:“肝之余氣,溢于膽而成精”。兩者均指出膽汁來源于肝臟,膽汁依賴肝的疏泄功能進行分泌和排泄,因此,此病病位在膽,與肝密切相關。其中關于膽石癥的論述最早見于《靈樞·脹論》:“膽脹者,脅下痛脹,口中苦,善太息”,由此可見,膽石癥的臨床表現多為右下腹脹滿疼痛及口苦、黃疸、發熱等[4]。多由外感濕熱、飲食失節、情志不順、勞傷體虛所致,基本病機為肝郁氣結、肝膽濕熱,常發為實證,治則以祛邪為主,治法為清熱利濕、疏肝利膽等;反復發作者可見脾虛、陰虛,治則以扶正為主,治法為健脾益氣、養陰柔肝等[5]。因人制宜、辨證論治是中醫藥治療最大的優勢,且中醫藥可通過改善膽道環境、促進膽汁分泌排泄、減輕感染等途徑達到溶石、排石的作用[6]。

2 中藥復方治療慢性結石性膽囊炎

傳統中醫藥治療強調理法方藥一以貫之,而方劑則是按照君臣佐使的配伍原則,在整體上對功能系統進行調節,在慢性結石性膽囊炎的治療上具有多靶點、系統兼顧的優勢。中醫經方一般指出自張仲景《傷寒雜病論》的方劑[7],為中醫辨證的基礎方法,具有“普、簡、效、廉”的特點,清代傷寒家柯韻伯言:“仲景之方,因癥而設……見此癥便與此方,是仲景活法”。隨著時代的發展,眾多醫家不再拘泥于經方的辨證方法,而是根據藥物功效及膽石癥的臨床表現或現代醫學相關檢查自成一派[8]。現代結合藥理研究,對中藥方劑治療慢性結石性膽囊炎的機制做出了詳細分析。見表1。

表1 對慢性結石性膽囊炎有防治作用的中藥復方

2.1 四逆散四逆散由柴胡、枳實、白芍、甘草組成,具有調和肝脾、疏散解郁之功,原用于治療陽郁厥逆證,現代常用作疏肝理脾的基礎方,廣泛應用于消化性潰瘍、慢性胃炎、急慢性膽囊炎等[9]。柳麗夫等[10]通過使用四逆散加味對患者進行干預后,比較發現觀察組患者的超敏C反應蛋白(CRP)及白介素-6(IL-6)均低于對照組。徐建軍等[11]分析認為,膽囊收縮素(CCK)水平可以直接作用于膽囊平滑肌以調節膽囊和膽管運動,使膽汁順利排出,通過對比治療前后的理化指標可以發現四逆散可以提高血漿中的CCK水平,從而促進膽囊收縮,有利于結石的排出。應用四逆散可使大鼠的膽汁流量提高3倍,而將柴胡、枳實、白芍、甘草的用藥比例調至5∶5∶1∶1時,膽汁流量將提高3.4倍[12]。

2.2 大柴胡湯大柴胡湯主要功效為和解少陽,主治少陽陽明合病。其對于膽固醇結石能明顯降低結石發生率、減少結石體積,同時還可以降低血清中的脂肪含量[13]。王素英等[14]發現大柴胡湯通過調控膽固醇-膽汁酸代謝通路的關鍵因子FXR、FGF15、FGFR4、CYP7A1 mRNA和蛋白表達水平以改善慢性膽囊炎濕熱證模型小鼠的結石情況、肝功能、膽汁成分、膽固醇-膽汁酸代謝異常及濕熱證候表現。與常規抗感染治療相比,術后5 d應用大柴胡湯血清CRP、IL-6、總膽紅素(TBIL)、谷丙轉氨酶(ALT)水平均降低[15]。綜上,大柴胡湯的藥理作用可能與其利膽、保肝、調節胃腸道有關[16]。

2.3 小柴胡湯小柴胡湯是中醫學中和解少陽的代表方,常用于治療邪犯少陽,膽火循經上炎[17,18]。馬俊等[19]重組人纖維細胞生長因子19(FGF19)發現,小柴胡湯加減方促進膽汁酸分泌作用聯合抑制的代謝表達作用強于膽汁酸對FGF19分泌的促進作用。小柴胡湯對比口服熊去氧膽酸片的臨床研究發現,觀察組患者的治療有效率明顯提高,臨床癥狀改善更明顯,膽囊壁厚度較對照組減小更明顯,且血清中總膽汁酸、膽紅素、總膽固醇水平下降更明顯,肝功能指標ALP、AST、TBIL、ALT水平均低于對照組[20]。因此,小柴胡湯治療慢性結石性膽囊炎的機制可能與利膽、降脂、抗感染、調節免疫功能等相關[21]。

2.4 茵陳蒿湯茵陳蒿湯具有清熱利濕退黃之功,為治療肝膽疾病的基礎方[22]。研究發現,應用茵陳蒿湯治療膽石癥,觀察組患者的白細胞和膽紅素均低于對照組,具有一定的排石作用[23]。基礎研究發現茵陳蒿湯能降低總膽固醇使膽汁脂質正常化,升高總膽汗酸(TBA)以減少結石數量,其機制為通過肝X受體、膽固醇7-羥化酶(cyp7a1,cyp7b1)和hngcr途徑使LXR和HMGCR的mRNA表達有關[24]。同時還有研究表明茵陳蒿湯可顯著增加膽汁淤積大鼠UGT1A1、膽鹽輸出泵、MRP2、OATP1A4的表達[25]。

2.5 龍膽瀉肝湯龍膽瀉肝湯出自《醫方集解》,主要功效為清瀉肝膽實火、清利肝經濕熱,其可降低殘石率及結石復發率, 改善患者膽囊壁厚度與膽囊收縮功能,有效降低患者膽紅素和丙氨酸氨基轉移酶水平[26]。嚴尚學等[27]研究發現運用龍膽瀉肝顆粒十二指腸給藥可明顯增加大鼠的膽汁分泌量。藥理研究發現龍膽瀉肝丸顯著增加萘異硫氰酸酯 (ANIT)致膽汁淤積大鼠的膽汁分泌量,并降低肝損傷及膽管損傷的程度,有降低血清TBIL、DBIL水平的趨勢[28]。

3 中成藥治療慢性結石性膽囊炎

3.1 膽寧片膽寧片為徐長生教授的驗方,具有疏肝利膽、促進膽汁分泌、降低游離膽紅素含量、預防膽色素結石形成的作用[29]。研究發現,槲皮素是膽寧片是最主要的有效成分,其通過促進膽固醇向膽汁酸的轉化,促進體內膽固醇外排,抑制膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶的表達,進而降低總膽固醇及膽固醇脂的含量[30]。

3.2 膽舒膠囊膽舒膠囊的主要成分為薄荷素油,口服后可迅速吸收。其促進膽汁分泌的機制主要為上調參與膽汁酸合成的CYP7A1基因表達[31]。有研究發現,膽舒膠囊中薄荷素油的主要成分為薄荷醇、薄荷酮、異薄荷酮、檸檬烯、長葉薄荷酮,具有促進膽汁分泌、增加總膽汁酸以及降低總膽固醇水平[32,33]。

3.3 其他相關研究表明,膽石利通片在膽石癥的治療過程中效果顯著,且未出現其他嚴重的不良反應,其主要機制可能是通過促進膽汁分泌、擴增膽酸池、降低總膽固醇水平以達到消炎、排石的作用[34]。消炎利膽膠囊由青皮、柴胡等多種中藥組成,可以通過降低膽汁中的膽固醇及膽紅素含量,達到利膽排石功效[35]。

4 小結

長期存在的膽囊結石導致了慢性結石性膽囊炎的發生[36],部分患者存在細菌感染情況,其發病基礎是膽囊管梗阻[37]。臨床上采用手術治療或保肝利膽、抗菌消炎等對癥處理,但長期反復的使用抗菌藥物易產生耐藥性。而中醫藥的資源豐富、藥效理想、不良作用小等優勢為中醫治療慢性結石性膽囊炎提供了廣闊的思路。中藥復方和中成藥主要從降低膽固醇含量、增加總膽汁酸水平、收縮膽囊平滑肌、增強膽總管收縮、改善肝功能等多個方面發揮作用。但在藥理研究上,大多數研究仍局限于單一的靶點或單一的通路上,缺乏對不同靶點和信號通路之間協同作用的探討;同時臨床上使用的中藥復方及中成藥應用眾多,如何在臨床中辨證應用還需不斷總結;并且目前相關臨床試驗數量較少、質量較低,亟需更多高質量、多中心、大樣本的臨床隨機對照研究進行醫學支持。因此,未來應致力于通過研究相關中藥及復方的共通點,并且結合組學技術,深入研究溶石排石中藥的相關靶點及其作用機制,為后續基礎研究及臨床應用提供指導。