糖尿病酮癥酸中毒引起極度血小板增多癥1例并文獻復習

張欣欣,劉國慶,王蓓蓓

(勝利油田中心醫院 內分泌科,山東 東營 257000)

糖尿病酮癥酸中毒是糖尿病急性并發癥之一,由于胰島素不足或作用明顯減弱和升糖激素不適當升高引起的糖、脂肪和蛋白代謝嚴重紊亂綜合征,以至水、電解質和酸堿平衡失調,臨床以高血糖、高血酮和代謝性酸中毒為主要表現。其并發疾病包括腦水腫、低血鉀、低血糖、低血容量性休克、急性腎損傷等,同時偶見有病例報道合并急性胰腺炎、消化道出血、橫紋肌溶解等,而本例患者發現酮癥酸中毒引起極度血小板增多癥,目前尚無報道,本文通過回顧性分析我院糖尿病酮癥酸中毒引起極度血小板增多癥患者臨床資料,并文獻復習,旨在提高臨床醫師對糖尿病酮癥酸中毒引起極度血小板增多癥的認識,避免誤診及過度治療。

1 臨床資料

患者女,31歲,因“頭暈、乏力4 d,惡心、嘔吐4 h”于2021年12月06日夜間就診我院急診。患者4天前勞累后出現頭暈,無頭痛,伴乏力,無暈倒、嗜睡,2天前頭暈、乏力加重,并出現心悸,無胸悶、胸痛,無咳嗽、發熱,無腹痛、腹瀉。在家未診治,4 h前出現惡心,嘔吐1次,非噴射性,嘔吐物為胃內容物,伴有心悸,來我院就診,完善急診血酮體測定：陽性;急診生化常規：血糖(GLU)21.10 mmol/L,CO25.0 mmol/L,Na+147.0 mmol/L,CL-117.0 mmol/L,K+4.7 mmol/L,血氣組合：pH 7.114,二氧化碳分壓(PCO2)10.7 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),氧分壓(PO2)121.0 mmHg,堿剩余(ABE)-23.8 mmol/L,碳酸氫鹽[cHCO-3(P)]3.4 mmol/L,二氧化碳總量[ct(CO2)]3.8 mmol/L,葡萄糖(cGLu)20.40 mmol/L,乳酸(cLac)0.8 mmol/L,陰離子間隙(AG)18.6 mmol/L,血細胞分析：白細胞(WBC)17.8×109/L,中性粒細胞(NEUT)15.55×109/L,中性粒細胞百分比87.4%,血紅蛋白(HGB)76 g/L,血小板(PLT)1499.0×109/L(化驗室報危急值)。患者于急診輸液過程中嘔吐2次,近6 d多飲、多尿,夜間起夜2～3次,無多食,近1月體重減輕約10 kg,大便無異常,睡眠可。診斷糖尿病性酮癥酸中毒(Diabetic ketoacidosis,DKA),貧血,血小板增多,給予補液治療,同時考慮患者病情重,收住我院重癥醫學科。既往體健。月經婚育史無特殊,目前月經期,育有1子,體健。父母體健,否認“糖尿病”病史。1弟體健。入科查體：體溫36.2 ℃,脈搏125次/min,呼吸26次/min,血壓125/77 mmHg,患者意識清,精神萎靡,正確回答問題及配合查體,明顯消瘦,四肢末端皮溫低,口唇干裂,眼瞼及甲床輕度蒼白,雙肺呼吸音粗,未聞及干濕性啰音,心音有力,律齊。腹平軟,腸鳴音3次/min,無壓痛反跳痛,肝、脾未觸及。四肢可自主活動,肌力5級,皮下無水腫,足背動脈搏動減弱。入科后(2021年12月07日)查：血細胞分析+C反應蛋白(CRP)：CRP 2.15mg/L,血細胞分析：白細胞(WBC)16.5×109/L,中性粒細胞(NEUT)15.02×109/L,中性粒細胞百分比91.1%,血紅蛋白(HGB)72 g/L,血小板(PLT)1250.0×109/L(化驗室報危急值),血型單特異性抗體鑒定：IRAB未檢測到不規則抗體,異常白細胞形態檢查未見異常。血凝、肝腎功大致正常。尿液分析+尿沉渣：有核紅細胞(NRBC)221個/μL,葡萄糖(GLU)3+,尿隱血(BLD)3+,酮體(KET)3+,尿蛋白(PRO)2+,糖尿病自身抗體三項：胰島素自身抗體(IAA)10.90 COI,抗胰島細胞抗體(ICA)72.00 COI,谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)>2000.00 IU/ml,糖化血紅蛋白測定(色譜法)：HbA1c 11.0%,甲功3項：游離甲狀腺素(FT4)0.79 ng/dl,游離T3(FT3)1.23 ng/dl,促甲狀腺激素(TSH)0.68 mIU/L,提示低T3綜合征。T細胞絕對值計數、調節性T細胞(Treg)亞群檢測未見異常;床旁胸片心肺未見明顯異常;床旁超聲示脾大。治療上給予鼻導管吸氧,給予深靜脈置管開通搶救通道,積極補液擴容,水化,補鉀,抑酸保護胃黏膜,保護臟器功能等對癥治療。為糾正貧血、提高血液攜氧能力,多次給予輸紅細胞治療。完善骨髓穿刺：提示小細胞低色素性貧血伴血小板增多;骨髓增殖性腫瘤(MPN)突變基因檢查未見異常：JAK2基因突變檢測(Sanger測序,外顯子12&13)未檢測到突變;血液腫瘤MPL基因突變檢測(MPL W515突變,MPL其他突變)未檢測到突變,血液腫瘤CALR基因突變檢測(CALR 1型 L367fs*46,CALR 2型 K385fs*47,CALR 其他突變)未檢測到突變。入院2 d后酮癥酸中毒基本糾正,血小板水平逐漸下降,入院4天后降至正常,見表1。酸中毒基本糾正后于2021年12月8日下午轉入內分泌科第2天完善血清C肽測定(化學發光法)：空腹0.80 μg/L,餐后120 min,1.20 μg/L,尿白蛋白與肌酐的比值(ACR)檢測：mAlb/UCr 70.21 mg/g,異常白細胞形態學檢測未見異常,眼底檢查未見異常,神經病變篩查未見異常。轉科后給予胰島素泵降糖,抑酸、補鐵等治療,出院診斷為成人遲發性自身免疫性糖尿病,給予地特胰島素聯合門冬胰島素4針強化治療。出院1月后門診復查PLT 358.0×109/L,超聲示脾大。

表1 患者治療過程中血小板的數值變化Tab.1 Changes of platelet in patients during treatment

2 討 論

血小板增多癥一般指血小板>450×109/L,其中極少數血小板>1000×109/L,稱為極度血小板增多癥。Hsieh等[1]研究發現：在對近50000名血小板增多癥患者的研究中,極度血小板增多的患病率為1.4%。血小板增多癥分為原發性(克隆性)和繼發性(反應性)兩類。原發性血小板增多癥是一種克隆性骨髓增殖綜合征,以血小板持續增高,巨核細胞異常增殖、易發生出血和血栓并發癥為特征。繼發性血小板增多通常為機體對刺激因子的反應性表現。繼發性血小板增多的原因包括感染、炎癥、缺鐵等[2]。繼發性血小板增多最常見的機制是血小板生成增加,通常與血小板生成生長因子水平的增加有關[3],包括血小板生成素(TPO)和白細胞介素-6 (IL-6)[4]。其中IL-6是T淋巴細胞和巨噬細胞在組織損傷時分泌的促炎細胞因子,系統性炎癥程度與血小板增多程度密切相關[5]。多項研究表明IL-6是反應性血小板增多的重要誘導因子。首先IL-6增加了人體內循環血小板數量[6]。其次,與克隆性疾病患者相比,反應性血小板增多癥患者IL-6水平升高[7]。IL-6通過復雜的信號通路發揮多效性功能,導致系列級聯反應的激活[8],最終介導血小板數目增加。

糖尿病酮癥酸中毒(Diabetic ketoacidosis,DKA)是糖尿病的一種危及生命的急性并發癥,以無法控制的高血糖、酸中毒和高濃度的酮體為特征。研究表明DKA可與非感染性形式的全身炎癥反應和氧化應激相關[9]。DKA患者中一些炎癥因子包括IL-6、超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子α等表達增加[10-11]。Mousa等[12]研究發現,DKA患者的血小板參數包括血小板平均體積和血小板體積分布寬度顯著升高。在糾正DKA后,血小板參數顯著下降。因此糖尿病酮癥作為非感染的全身炎癥反應,釋放包括IL-6在內的多種炎癥因子通過系列級聯反應使血小板數目增多。而在DKA治療過程中,接受胰島素和液體治療可消除釋放炎癥介質和細胞因子的級聯反應,從而抑制血小板活化。胰島素治療抑制高血糖,從而減輕葡萄糖介導的炎癥,抑制促炎細胞因子,誘導抗炎介質[13]。通過液體療法糾正脫水和低灌注,減少乳酸性酸中毒,從而減少炎性介質釋放[14]。

本例患者在酮癥酸中毒糾正后血小板迅速下降,預后良好。在繼發性血小板增多癥治療上以解除潛在原因為主。繼發性血小板增多癥最主要的并發癥與原發性血小板增多癥相同,均為血栓及栓塞并發癥。目前尚缺乏前瞻性的臨床隨機試驗來指導繼發性性血小板增多癥患者的抗血栓治療。一種說法認為由于并發癥發生率很低,一般認為繼發性血小板增多癥屬于良性反應,即使是極度血小板增多癥也不必采用細胞毒藥物治療,基礎疾病控制后繼發性血小板增多癥可隨之消失[15]。而且血小板計數本身并不是使患者易發生血栓事件的主要因素,血小板增多癥發生的臨床背景及其潛在機制可能直接增強血小板功能,導致血小板產生高反應性,導致血栓高風險[16]。然而,英國血液學標準委員會成人和兒童血小板增多癥指南指出：即使沒有明確的數據支持,也應給予阿司匹林抗血小板治療[17]。因此,在繼發性血小板增多時是否需要抗凝、抗血小板治療的問題上,應該基于現有的實驗和有限的臨床證據,并根據個人血栓和出血風險量身定制。Alberio[16]建議在慢性炎癥、腫瘤或高海拔高強度體力活動的情況下,除非有抗凝禁忌,否則均應對持續血小板增多的病例進行抗血小板治療。