水合條件對血管內導管力學性能影響的研究

陳洪建,黃麗萍,楊倩,艾沖沖,王常斌,李元彧,盧文博

(山東省醫療器械和藥品包裝檢驗研究院,國家藥品監督管理局生物材料器械安全性評價重點實驗室 物理測試評價中心,山東 濟南 250101)

生物醫用材料和醫療器械的發展對人體健康的幫助越來越大,而醫療器械中的高分子材料往往具有:(1)無過敏反應,不會與血液或體液發生反應;(2)具有優異的生物相容性,無致畸變作用;(3)良好的機械性能;(4)良好的回彈性、耐磨性;(5)易于加工成所需要的復雜的形狀等優點[1-4]。

在眾多的醫療器械中,導管占有很高的比例,常見醫用導管所使用的高分子材料有聚氯乙烯、聚氨酯、硅橡膠、聚乙烯、聚丙烯等[5-6]。其中,聚氨酯、硅橡膠是最為常用的醫用導管原材料[7]。聚氨酯最早由德國科學家發現并逐漸開始應用于醫療衛生領域[8],目前,聚氨酯已被廣泛應用于醫療器械行業,如介入導管、人工心臟瓣膜、人造血管、人造皮膚、醫用敷料、骨科材料、可降解聚氨酯、聚氨酯控制藥物釋放等,在醫療器械領域的廣泛應用為重大疾病的醫治做出了重要的貢獻。硅橡膠是一種產量大,應用范圍廣的合成材料,因其優良的力學性能、耐腐蝕性好、易加工、生物相容性好的特點,可作為與人體經常接觸的材料使用,如用于腦外科、泌尿科等[9-11]。

醫用聚氨酯憑借其優異的材料性能,被廣泛應用于醫療器械行業,并繼續在聚合物生物材料中發揮重要作用。但現有的聚氨酯材料還不能完全滿足臨床應用的要求,作為血液長期接觸的材料,聚氨酯的生物穩定性和生物相容性仍不能取得令人滿意的臨床效果[12]。同樣,硅橡膠因其優良的材料力學性能、生物活性差和良好的耐腐蝕性,可以長時間置入人體內而無不良的排異反應。但是由于硅橡膠表面的疏水性等特征易于細菌黏附,使其容易引發人體組織的感染[13]。除此之外,在長期植入人體內后,聚氨酯和硅橡膠材料能否始終保持良好的力學性能也是備受關注的問題。

不同類型的血管內導管在治療時留置在體內的時間也不盡相同,例如中心靜脈導管(CVC)可留置2周～4周,經外周靜脈置入中心靜脈導管(PICC)留置時間不超過1年,輸液港(PORT)導管可長期使用,適合6個月以上的治療需要[14-15]。長時間處于血液環境中的導管受水合作用的影響,可能會導致導管力學性能的下降,從而無法保證臨床使用時器械的安全性和有效性。

目前,導管自身的水合狀態對其力學性能影響的相關研究仍少有涉及,且在YY0285.1—2017[16]的標準中,“峰值拉力”試驗明確規定應考慮導管水合這一試驗因素。標準中要求“浸泡臨床預期使用時間”,未明確導管的浸泡時間,這對于長期留置的血管內導管來說缺乏檢驗的現實意義。因此研究水合條件對血管內導管力學性能的影響,對指導企業生產及臨床使用具有重要的現實意義。選用醫用硅橡膠導管和聚氨酯導管,研究水合條件對血管內導管力學性能的影響。

1 力學性能影響因素研究

1.1 實驗原理

在本次研究中基于YY0285.1—2017中的水合試驗方法,并以YY0285.1—2017中附錄B“峰值拉力試驗”為依據。

臨床意義上的水合作用:水合后的有效長度大于水合前有效長度的1%,或水合后外徑大于等于水合前外徑10%的狀態[16]。

峰值拉力試驗原理:將被測導管固定在拉力試驗儀上,使用合適的夾具夾持導管,以毫米標距為20 mm/min的單位應變速率進行拉伸,直至導管分離成兩段或多段,記錄拉伸過程中導管的峰值拉力[16]。

1.2 浸泡時間對峰值拉力的影響

針對導管在溶液中的浸泡時間這一變量來設計相關實驗,分析不同浸泡時間對醫用導管峰值拉力的影響。

1.2.1 導管尺寸變化率

每一實驗組選取5個樣品,首先測量浸泡前實驗導管的長度和外徑,然后再將導管浸入(37±2)℃的水中保持2 h,1 d,3 d,7 d,15 d,30 d,90 d,180 d后,再次測量導管的長度和外徑。

通過表1～2的實驗數據,我們可以看出,浸泡后導管長度變化率范圍為0%～0.60%,導管外徑變化率范圍為0%～1.39%,均低于標準中規定的有效長度1%和外徑變化率10%的要求,呈現出臨床意義上的非水合性。

表1 導管長度變化率 單位:%

1.2.2 導管峰值拉力

按照YY0285.1—2017中附錄B進行實驗,將未浸泡以及浸泡2 h,1 d,3 d,7 d,15 d,30 d,90 d,180 d后的被測導管固定在拉力試驗儀上進行試驗,記錄斷裂時導管的峰值拉力。取每一實驗組5個樣品的峰值拉力的平均值作為最終實驗結果,從圖 1中可以看出:

(1)浸泡時間對不同材料血管內導管峰值拉力的影響差異較大。與硅橡膠導管相比,浸泡時間對聚氨酯導管峰值拉力的影響較顯著,在浸泡2 h～180 d時間段,隨著浸泡時間的增長,聚氨酯導管的峰值拉力呈現減小的趨勢;硅橡膠導管的峰值拉力比較穩定,隨著浸泡時間的增長,未出現明顯的波動。

(2)在浸泡2 h～1 d時間段,聚氨酯導管的峰值拉力達到最大值。

(3)浸泡后聚氨酯導管和硅橡膠導管的峰值拉力均遠大于標準中要求的最小力值要求。依據YY0285.1—2017標準,外徑≥1.85 mm的導管,其最小峰值拉力為15 N[16],本次實驗中導管的最小峰值拉力平均值為81 N,為標準要求最小值的5.4倍。

圖1 浸泡時間對導管峰值拉力的影響

1.3 浸泡介質對峰值拉力的影響

在本次研究中選用水、模擬血液溶液和PBS溶液,按照YY0285.1—2017中的水合試驗方法,并按照YY0285.1—2017中附錄B“峰值拉力試驗”進行實驗,分析不同浸泡介質對醫用導管峰值拉力的影響。

1.3.1 導管尺寸變化率

每一實驗組選取5個樣品,首先測量浸泡前實驗導管的長度和外徑,然后再將導管浸入(37±2)℃的水、模擬血液和PBS溶液中保持一定時間后,再次測量導管的長度和外徑。浸泡后導管長度和外徑的變化率如表1和表2所示,從實驗結果可以看出,經過在三種浸泡介質中浸泡后,導管長度和外徑的變化率均低于臨床意義上水合時標準中要求的變化率,呈現出臨床意義上的非水合性。

表2 導管外徑變化率 單位:%

1.3.2 導管峰值拉力

將浸泡2 h,1 d,3 d,7 d,15 d,30 d,90 d,180 d后的被測導管固定在拉力試驗儀上進行試驗,記錄拉伸過程中導管的峰值拉力。

圖2 浸泡介質對聚氨酯導管峰值拉力的影響

圖3 浸泡介質對硅橡膠導管峰值拉力的影響

取每一實驗組5個樣品的峰值拉力的平均值作為最終實驗結果,從圖 2和圖 3中可以看出:

(1)不同的浸泡介質對血管內導管的峰值拉力無明顯影響;浸泡時間和浸泡介質對硅橡膠導管的峰值拉力均無明顯影響;與浸泡介質相比,浸泡時間對聚氨酯導管峰值拉力的影響較顯著。

(2)不同浸泡介質浸泡后聚氨酯導管和硅橡膠導管的峰值拉力均遠大于標準中要求的最小力值要求。其中聚氨酯導管在水中浸泡后的峰值拉力為81～108 N,在模擬血液溶液和PBS溶液中浸泡后的峰值拉力分別為81～109 N和82～109 N;硅橡膠導管在水中浸泡后的峰值拉力為113～117 N,在模擬血液和PBS溶液中浸泡后的峰值拉力分別為112～116 N和112～117 N,依據YY0285.1—2017標準的要求,外徑≥1.85 mm的導管,其最小峰值拉力為15 N[16],本次實驗中導管的最小峰值拉力平均值為81 N,為標準要求最小值的5.4倍。

2 結論

文章基于YY0285.1—2017中水合性試驗和峰值拉力試驗的測試方法,分析了水合條件對血管內導管力學性能的影響規律,針對不同浸泡時間和浸泡介質下的試驗結果進行了對比分析。主要結論如下:

(1)浸泡時間對不同材料血管內導管峰值拉力的影響差異較大。與硅橡膠導管相比,浸泡時間對聚氨酯導管峰值拉力的影響較顯著,在浸泡2 h～180 d時間段,隨著浸泡時間的增長,聚氨酯導管的峰值拉力呈現減小的趨勢;硅橡膠導管的峰值拉力比較穩定,隨著浸泡時間的增長,未出現明顯的波動。但浸泡后聚氨酯導管和硅橡膠導管的峰值拉力均遠大于YY0285.1—2017中要求的最小峰值拉力[16]。

(2)在浸泡時間2 h～1 d時間段,聚氨酯導管的峰值拉力到達生產企業所要求的最佳力學性能,但隨著浸泡時間的增長,其峰值拉力出現減小趨勢。所以生產企業在制定產品使用說明書時,應根據不同產品臨床使用的具體情況,充分驗證浸泡時間對導管力學性能的影響。

(3)標準ISO 10555-1 ADM1:2017中將浸泡時間已改為“保持(37±2)℃至相應的臨床使用時長或至少2 h”,所以生產企業在進行型式試驗驗證和制定使用說明書時,不能將浸泡時間均制定為2 h,應結合臨床使用充分驗證浸泡時間這一影響因素,確保其安全使用性。

(4)文章浸泡時間最長時間選為180 d,浸泡介質選為水、模擬血液溶液和PBS溶液,不能充分涵蓋所有水合條件對血管內導管力學性能的影響,生產企業應根據不同產品臨床使用的復雜情況,選定適宜的水合條件進行試驗。