血清25-(OH)D3、LTB4、FKN聯合檢測對慢阻肺急性加重期患者預后的臨床價值研究

徐蕾 王海霞

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)是持續性氣流受限的呼吸系統疾病[1]。其急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是指COPD患者出現咳嗽、氣短等嚴重癥狀,導致呼吸衰竭等嚴重并發癥[2]。目前,臨床治療AECOPD雖能緩解癥狀,但仍有部分患者預后較差[3]。因此,對AECOPD預后進行早期預測在臨床上有重要意義。據報道,炎癥因子參與AECOPD的發病過程[4]。而不規則趨化因子(fractalkin,FKN)和白三烯B4(leukotriene B4,LTB4)均參與炎癥反應,據報道,二者在COPD或AECOPD的研究中發揮重要作用[5-6]。另有研究發現,COPD是一種自身免疫性疾病,基于以上研究背景,本研究將分析血清25-(OH)D3、LTB4、FKN水平聯合檢測對AECOPD患者預后不良的預測價值。

資料與方法

一、一般資料

選取2019年1月至2022年1月本院收治的AECOPD患者106例,男63(59.43%)例,女43(40.57%)例,年齡40～80歲,平均(60.50±9.20)歲。納入標準:(1)符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(2018年)》中關于COPD相關標準[7]。(2)AECOPD還需符合COPD患者入院一周內表現咳嗽、咳痰(呈膿性或黏液膿性)、呼吸困難癥狀加重,可伴發熱等癥狀明顯加重。(3)可接受糖皮質激素、抗生素等藥物治療。排除標準:(1)合并惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全或衰竭。(2)支氣管擴張、肺結核、支氣管哮喘、肺間質纖維化疾病。(3)合并感染性、自身免疫系統疾病。本研究通過本院倫理委員會討論批準。

二、研究方法

1 血氣分析檢測方法 治療前采集患者橈動脈血2 mL,抗凝處理后,使用血氣分析儀(山東高芯生物傳感器研究院有限公司)測定動脈二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)、血氧分壓(oxygen partial pressure,PaO2)。

2 檢測血清25-(OH)-D3、LTB4、FKN水平 AECOPD患者均于入院后次日清晨抽取靜脈血6 mL,以4000 r/min離心5 min,留上清,置于-20℃下待測。采用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)測定血清LTB4、FKN水平,具體操作為:配制一系列濃度樣品,制作LTB4、FKN標準曲線。應用酶標儀測450 nm處吸光值,計算LTB4、FKN水平。羅氏Cobas E601電化學發光免疫分析儀測定血清25-(OH)D3水平。

3 預后評估 從AECOPD患者治療之日起,隨訪患者門診記錄、病例記錄,依照文獻[7]評估患者預后,預后不良:患者癥狀反復,進行性加重,甚至出現呼吸衰竭、肺源性心臟病等并發癥。將AECOPD患者分為預后不良組38例和預后良好組68例。

三、統計學分析

結 果

一、兩組患者血氣分析結果比較

與預后良好組相比,預后不良組PaO2較低,PaCO2較高(P均<0.001)(見表1)。

表1 兩組患者血氣分析結果比較

二、兩組患者血清25-(OH)D3、LTB4、FKN水平比較

與預后良好組相比,預后不良組血清中25-(OH)D3水平較低,血清中LTB4、FKN水平較高(P<0.001)(見表2)。

表2 兩組血清25-(OH)D3、LTB4、FKN水平比較

三、AECOPD患者預后多因素分析

以AECOPD患者是否發生預后不良為因變量(0=預后良好,1=預后不良),將PaO2、PaCO2、25-(OH)D3、LTB4、FKN作為自變量,經Logistic回歸分析,結果顯示,LTB4、FKN是AECOPD患者預后不良的危險因素(P<0.05),25-(OH)D3是AECOPD患者預后不良的保護因素(P<0.05)(見表3)。

表3 AECOPD患者預后多因素分析

四、25-(OH)D3、LTB4、FKN單獨及聯合對AECOPD患者預后不良的預測價值

ROC曲線結果顯示,25-(OH)D3、LTB4、FKN水平預測AECOPD患者預后不良的曲線下面積(AUC)分別為0.915(95%CI:0.864～0.966)、0.881(95%CI:0.818～0.943)、0.845(95%CI:0.771～0.919),截斷值分別為28.16 ng/mL、2.23 μg/L、510.04 ng/L,敏感度分別為89.50%、92.10%、92.10%,特異度分別為77.90%、75.00%、70.60%;25-(OH)D3、LTB4、FKN聯合預測AECOPD患者預后不良的AUC為0.965(95%CI:0.936～0.993),敏感度為84.20%,特異度為94.10%,三者聯合預測的AUC值與25-(OH)D3、LTB4、FKN單獨預測的AUC值相比,差異有統計學意義(Z三者聯合-25-(OH)-D3=2.225,P=0.026;Z三者聯合-LTB4=3.135,P=0.002;Z三者聯合-FKN=3.637,P<0.001)(見圖1)。

圖1 ROC曲線分析LTB4、FKN、25-(OH)D3單獨及聯合對AECOPD患者預后的預測價值

討 論

流行病學報道,COPD在中國40歲以上人群中患病率高達13.7%[8]。COPD在全球死亡原因中排名第三,在全球疾病經濟負擔中排名第五[9]。臨床研究報道,COPD患者主要表現為肺功能下降,如肺功能指標PaCO2升高等[10]。本研究顯示,預后不良組PaO2較預后良好組低,PaCO2明顯較預后良好組高,提示AECOPD預后不良患者肺通氣功能較差。AECOPD是COPD患者持續惡化結果,臨床治療原則是盡快改善急性期感染,阻止病情惡化。因此,盡早干預治療是改善AECOPD患者預后的關鍵。

FKN是近期新發現的半胱-X-X-X-半胱模體結構(CX3C)家族趨化因子,表達于具體內皮細胞上。相關研究報道,FKN可趨化單核-巨噬細胞、淋巴細胞等炎性介質募集于組織損傷部位,增強炎性反應,促進肺部疾病發生[11]。Hao等[12]研究報道,肺氣腫顯性COPD患者血清FKN水平明顯高于無肺氣腫顯性COPD患者,高水平血清FKN是識別COPD患者肺氣腫嚴重程度的有用因子,COPD合并肺氣腫顯性患者存在慢性炎癥。柏發蕊等[13]研究顯示,FKN與COPD合并肺氣腫患者肺功能變化有緊密相關性,COPD合并肺氣腫發生進程,對預防COPD合并肺氣腫有重要指導價值。趙明瑤等[5]研究報道,FKN在COPD患者血清中呈高表達,在生存組COPD患者中FKN水平顯著低于死亡組。LTB4可促使中性粒細胞釋放活性氧,增強炎癥反應,并增加毛細血管的通透性,引起局部水腫[14]。BLT1是一種高度特異性的LTB4受體,表達于免疫細胞及炎癥細胞表面,有研究表明,BLT1拮抗劑可阻礙LTB4/BLT1信號通路,可阻礙組織纖維化部位持續惡化;阻斷LTB4/BLT1信號通路介導炎癥反應可改善COPD小鼠體內的炎癥反應[15-16]。LTB4能使中性粒細胞釋放大量活性氧,加速炎癥反應進程。同時LTB4可增加毛細血管和小靜脈血管通透性,造成局部水腫[17]。相關研究證實,在肺上皮細胞中,LTB4/BLT1信號通路是白細胞介素33的上游調控因子,LTB4/BLT1信號通路活化可增加肺部炎癥[18]。袁彬等[19]研究報道,LTB4在AECOPD患者血清中呈高表達,與患者肺功能呈負相關,維生素D參與多種呼吸道疾病,有可能導致患者發生預后不良。臨床研究報道,COPD患者易發生維生素D缺乏,分析原因可能是,COPD患者活動力降低,戶外活動減少,接受日照時間少,體內合成維生素D降低;COPD患者肝腎合成維生素D的能力降低;COPD患者糖皮質激素濃度降低,調節維生素D代謝的能力減弱[20]。有研究證實,維生素D對參與COPD患者的肺部先天性免疫,對肺泡中白細胞、巨噬細胞等細胞引起的炎癥反應有抑制作用[21]。有研究證實,維生素D缺乏的COPD患者易伴隨骨質疏松癥,引起COPD患者呼吸活動受限,肺功能降低[22-23]。本研究顯示,預后不良組血清中25-(OH)D3水平明顯低于預后良好組,血清中LTB4、FKN水平明顯高于預后良好組,提示25-(OH)D3、LTB4、FKN可能影響AECOPD治療后療效。進一步研究發現,LTB4、FKN是AECOPD患者預后不良的危險因素,25-(OH)D3是AECOPD患者預后不良的保護因素,提示25-(OH)D3、LTB4、FKN可能影響AECOPD患者預后。ROC曲線結果顯示,25-(OH)D3、LTB4、FKN水平預測AECOPD患者預后不良的AUC分別為0.915、0.881、0.845,敏感度分別為89.50%、92.10%、92.10%,特異度分別為77.90%、75.00%、70.60%;25-(OH)D3、LTB4、FKN聯合預測AECOPD患者預后不良的AUC為0.965,敏感度為84.20%,特異度為94.10%,提示三者聯合預測的AUC值優于25-(OH)D3、LTB4、FKN單獨預測的AUC值,三者聯合可提高預測的特異度,提示聯合檢測25-(OH)D3、LTB4、FKN水平預測AECOPD患者預后不良有臨床參考價值。

綜上所述,預后不良的AECOPD患者血清25-(OH)D3水平明顯降低,血清LTB4、FKN水平明顯升高,25-(OH)D3、LTB4、FKN對評價AECOPD患者臨床預后有重要指導價值。