靜脈血栓栓塞癥患者隨訪期癌癥發生率及發病特征研究

李研 張宇 翟振國 謝萬木 張竹

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是深靜脈血栓形成(DVT)和肺血栓栓塞癥(PTE)的總稱。VTE高風險貫穿整個腫瘤病程[1-3]。VTE可能是癌癥患者的首發癥狀。無誘因VTE(unprovoked VTE) 確診后12個月內診斷出癌癥的風險約為5%[4-5]。已有研究發現在已知危險因素的VTE確診后同樣有潛在癌癥風險[6]。由于亞洲人和白種人之間血栓形成的主要遺傳因素不同,亞洲患者的VTE發病率低于白種人患者,但亞洲惡性腫瘤患者(尤其是晚期患者)的VTE發病率很高[7]。目前國內無誘因VTE惡性腫瘤發病率在4.8%～15.3%之間[8-13],但數據均來自單中心研究,不能代表普遍VTE人群。本研究通過隨訪VTE患者的癌癥發生情況,對其發生率及發病特征進行分組分析,得到我國VTE患者隨訪期癌癥風險的現狀。

資料與方法

一、研究對象

對象:2018年1月1日至2018年12月31日在中日友好醫院診斷為VTE的住院患者。

本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》的有關要求,并獲得中日友好醫院臨床研究倫理委員會的批準(2017-24)。

納入標準:(1)年齡≥18周歲。(2)參照2018年《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》診斷VTE:經超聲檢查(CUS)、靜脈造影或CT血管造影(CTV)確診為DVT;經CT肺動脈造影(CTPA)掃描、肺動脈造影或核素肺通氣/灌注(V/Q)顯像確診為PTE[14]。

排除標準:(1)未明確診斷VTE。(2)確診VTE時存在活動性癌癥。(3)確診VTE≤10 d死亡。(4)就診時距此次VTE診斷>1年。(5)就診時已確診為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)。(6)任一腫瘤標記物增高>10倍。

無誘因VTE是指無以下危險因素(近3個月內存在VTE主要臨床危險因素,例如手術,外傷,長期臥床、久坐所致行動不便,懷孕,產褥期,或正在接受口服避孕藥或激素替代治療),且無活動性癌癥、易栓癥和家族VTE的DVT或PTE患者[4]。

二、方法

分組方法:按隨訪期間是否新發癌癥分為新發癌癥與無新發癌癥兩組;按危險因素分為無誘因VTE與已知危險因素VTE兩組,已知危險因素VTE包含三個亞組(短時主要危險因素,短時次要危險因素,持續危險因素)。比較組間新發癌癥發病風險的差異及影響因素。

隨訪期截止到2020年12月31日。

活動性癌癥指目前未接受有效抗癌治療或有復發或癌癥進展的證據或正在進行抗癌治療[15]。

參考2021年ASH指南進行危險因素分類:(1)短暫危險因素,包括確診VTE≤3月存在短時主要危險因素(手術全身麻醉≥30 min,因急性病住院臥床≥3 d,剖腹產術)和確診VTE≤2月存在短時次要危險因素(手術全身麻醉<30 min,因急性病住院<3 d,雌激素治療,妊娠及產后期,因急性病院外臥床>3 d,腿部受傷導致行動能力下降>3 d);持續危險因素(活動性癌癥,炎癥性腸病,自身免疫性疾病,慢性感染,慢性活動受限)[16]。(2)急性病包括:心衰、感染、中風。由于閱讀病歷時無法明確獲得手術麻醉時間,將手術全身麻醉≥30 min更換為外科大手術(包括髖、膝關節手術、腫瘤切除、器官移植),手術全身麻醉<30 min更換為小型手術(包括膝關節鏡、腹腔鏡手術)。參考2019年ESC指南在主要風險中加入下肢骨折(OR>10),次要風險中加入靜脈置管(OR2～9)[17]。參考2020年NICE指南在持續危險因素中加入家族VTE史[4]。

三、統計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行統計分析。正態分布數據記為均數±標準差,非正態分布數據記為中位數和四分位間距。連續變量或分類變量用t檢驗、Mann-WhitneyU檢驗、χ2檢驗或Kruskal-wallis檢驗比較。用生存分析研究新發癌癥發生率。雙側P<0.05認為有統計學意義。

結 果

一、基本數據

1 按“靜脈血栓栓塞癥”“肺血栓栓塞”“肺栓塞” “深靜脈血栓” 共搜索到2235例,查重后887例患者。排除因缺少檢查結果未明確診斷的132例,淺靜脈血栓30例,非血栓3例(包括脂肪栓塞2例、菌栓1例),活動性癌癥78例,任一腫瘤標記物增高>10倍7例,就診時距此次VTE診斷>1年12例,就診時已確診為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)68例,確診VTE≤10 d死亡5例,數據不全31例。共有521例患者納入分析。其中位年齡66歲,男性249例(47.8%),單純DVT 256例(49.1%),單純PTE 139例(26.7%),PTE合并DVT 126例(24.2%)。隨訪時間為28(24～31)個月。

2 521例患者中(其中42例失訪),有56例(10.7%)在隨訪期確診癌癥,最長的診斷時間為28個月。其中 51例 (91.1%) 患者在VTE后12個月內被診斷,利用生存分析研究新發癌癥的發生率在6個月時為9.6%,在12個月時為10.9%,在24個月時為11.9%,在28個月時為12.2%(圖1)。癌癥的發病遍及全身多個部位,其中最常見的是肺癌(29例,51.8%),此外還有直結腸癌5例、胃癌4例、白血病2例、肝癌2例、腎癌2例、淋巴瘤2例、膀胱癌2例、卵巢癌2例、甲狀腺癌1例、食管癌1例、乳腺癌1例、前列腺癌1例、胸腺癌1例、胸膜間皮瘤1例。其中6例為既往有癌癥病史,發生VTE時為非活動性癌癥。

圖1 確診VTE后癌癥累積發病風險

3 在隨訪期間新發癌癥與無新發癌癥的患者基線特征(見表1)。無誘因VTE、有吸煙史、有胸腔積液的患者更易在隨訪期間發現癌癥。另外,化驗中CRP升高、便潛血陽性、腫瘤標記物(AFP、CEA、Ca125、Ca199、Ca153)升高、血紅蛋白、D-二聚體、ALB、膽堿酯酶、肌酐、尿酸可能與新發癌癥有關。

表1 隨訪期間癌癥發病的患者基線特征[n(%)/M(Q25,Q75)]

二、危險因素

1 521例患者中,無誘因VTE 305例(58.5%),已知危險因素VTE 216例(41.5%),其中短時主要危險因素94例(18.0%),短時次要危險因素85例(16.3%),持續危險因素60例(11.5%),其中包含同時存在多種危險因素病例。按危險因素分組的患者基線特征(見表2),兩組患者在年齡、性別、BMI分布等方面差異無統計學意義(均P>0.05),在VTE診斷分布、確診時是否處于VTE急性期、合并癥(腦血管病、慢性腎臟病、靜脈曲張或靜脈炎)及化驗(白細胞及其分類、血紅蛋白、CRP、D-二聚體、空腹血糖、白蛋白、膽堿酯酶、尿酸、LDL)、輔助檢查(是否為雙側DVT、是否存在胸腔積液)中存在統計學差異(均P<0.05)。

表2 危險因素分組的患者基線特征[n(%)/M(Q25,Q75)]

2 521例患者中,在隨訪期確診新發癌癥:無誘因VTE組43例(14.1%),已知危險因素VTE組13例(6.0%)。利用生存分析兩組新發癌癥率在12個月為15.2%vs4.0%,24個月時為16.0%vs6.2%,28個月時為16.0%vs7.0%,結果存在統計學差異(P=0.03)(圖2A)。在已知危險因素中,在隨訪期確診新發惡性腫瘤:短時主要危險因素組3例(0.6%),短時次要危險因素組8例(1.5%),持續危險因素組2例(0.4%),同時有兩種或以上危險因素組0例,利用生存分析各組新發癌癥率(見圖2B),不同危險因素新發癌癥發病率不全相同(P=0.003)(表3)。

表3 按VTE危險因素分組后組間新發癌癥比較 [n(%)]

圖2 A:按危險因素分為無誘因組和已知危險因素組后每組新發癌癥累積發病風險;B按危險因素分為無誘因組、短時主要危險因素組、短時次要危險因素組、持續危險因素組、同時有兩種或以上危險因素組后每組新發癌癥累積發病風險

討 論

本研究對521例VTE患者進行觀察研究(42例失訪),患者在隨訪期新發癌癥風險較高,癌癥的發病遍及全身多個部位,與既往研究結果一致[18-20]。前期多數針對白種人的研究顯示無誘因VTE 確診后12個月內診斷出癌癥的風險約為5%,本研究為15.2%,與國內其他研究(4.8%～15.3%)一致,均高于國際數據,發病率的差異可能與研究病例數差異有關,在本研究中可能還受到了失訪人數的影響[5,8,11]。在發病時機上本研究與國內外結果一致,均在VTE診斷后的12月內觀察到潛在癌癥的最強風險。

關于VTE確診后癌癥的最佳隨訪時間,國內外研究尚無定論。盡管有研究發現在VTE確診后6年癌癥風險仍然高于普通人群,但近期的多項研究均發現,在確診后6個月～1年內新發癌癥風險最高[5,20]。本研究中最長隨訪時間為28個月,同樣印證在1年內癌癥發生風險最強,此后曲線趨于平緩。由于隨訪時間越長,越無法確定癌癥與此次VTE事件的相關性,筆者認為最佳的隨訪時間應在確診VTE后立即開始,12個月內應進行更頻繁的隨訪(如每1～2個月進行一次癌癥風險評估),此后可將隨訪及評估時間適當延長。

盡管近期有研究顯示在無誘因VTE與已知危險因素VTE中并未發現潛在癌癥的顯著差異[6],在本研究中仍發現無誘因VTE患者在隨訪期更易新發癌癥,此結果與更多國內外結果一致。國外前期研究中發現年齡、性別、VTE復發史、慢性肺病史、吸煙史、血小板、血紅蛋白與潛在癌癥相關[18-19],國內近期研究除上述年齡、性別外,更多集中化驗室檢查上,如:白細胞、血小板計數、白蛋白、膽堿酯酶、D-二聚體、某些惡性腫瘤標志物方面[8,11,13]。本研究在設計時收集包括以上所有可能的影響因素,并加入在我國醫療體制下較易獲得的數據(如:白細胞分類中的淋巴細胞、單核細胞;C-反應蛋白;便潛血;腫瘤標記物;胸部影像及腹部超聲結果),但未發現年齡與性別對潛在癌癥的影響,原因可能與研究患者的普遍年齡偏高有關。吸煙史、腦血管病史、腹腔積液、單側胸腔積液的差異也在多因素分析后被去除。無誘因VTE作為重要的影響因素對潛在癌癥有指示作用。此外,發生在非常見部位(鎖骨下靜脈、頸靜脈、腋靜脈、腎靜脈、門靜脈、下腔靜脈)的VTE及化驗指標中血小板升高及便潛血陽性,均展示了較好的預測作用。而近期文獻報道的雙側DVT及診斷價值高NLR和PLR在本研究中均未發現差異[21-22]。

血腫瘤標記物對癌癥的預測作用已被反復證實,本研究中收集了包括AFP、CEA、Ca19-9、Ca125、Ca153在內的經典指標。通常腫瘤標記物受炎性疾病、阻塞性疾病、組織器官實質損害或合并其他慢性病的影響,會出現不同程度升高。在前期收集數據時有7例患者未能確診為活動性癌癥,但綜合癥狀體征及化驗檢查,臨床不除外癌癥診斷,其共同特點為上述腫瘤標記物中任一指標增高>10倍,而此特點在其他納入患者中未被發現。考慮到此類患者可能對結果的影響,已在分析前將其排除。2014年葉煒及其團隊探討了對無誘因VTE患者進行血清學腫瘤指標篩查的臨床意義結果,結果顯示更推薦CEA+CA125的聯合篩查方式[23]。本研究中發現即便是輕度升高的AFP、Ca19-9、Ca125、Ca153,對患者確診VTE后潛在癌癥風險仍有提示作用。與既往研究的差異可能來自研究人群及腫瘤標記物的不同。

本研究的數據來自于一家全國性三級甲等醫院1年內所有診斷為VTE的住院病例,病例來自全國各地,可以在一定程度上為我國VTE患者潛在癌癥風險提供數據支持,對臨床工作有一定指導意義。但樣本量相對較小、失訪量略多、患者普遍年齡偏高,在數據基線特征和影響因素分析時有一定局限性。并未對腫瘤標記物與腫瘤發生部位的關系進行相關探討,且缺少對新發癌癥的病理、分期及患者生存分析的研究。在未來的研究中需要大樣本多中心的綜合數據進行薈萃分析,從而了解我國VTE人群的普遍癌癥發病規律,并由此探索出適合我國人群的風險評估策略。

綜上,VTE患者在隨訪1年內癌癥的發生風險最高,其中無誘因VTE患者較已知危險因素的VTE患者在隨訪期癌癥發生風險更高。需要進一步探索適合國人的癌癥評估模型。