TSH抑制治療對甲狀腺癌患者根治術(shù)后甲狀腺功能的影響

朱亞君 王敏 岳彥玲 劉曉麗 趙莉

甲狀腺癌在甲狀腺病變中相對嚴(yán)重，統(tǒng)計(jì)顯示該類患者中＞90%為分化型甲狀腺癌[1-2]。該病的惡變程度低，進(jìn)展速度慢，通過手術(shù)方式切除病變部位能夠取得顯著的效果。但是手術(shù)治療會(huì)影響甲狀腺激素的平衡，進(jìn)而干擾基礎(chǔ)代謝。為改善患者預(yù)后，在甲狀腺癌根治術(shù)后，還應(yīng)配合有效的治療手段，從而達(dá)到維持甲狀腺激素水平處于平衡狀態(tài)的目的；其中激素替代、激素抑制療法等均屬于常見治療措施。就抑制療法而言，主要是阻斷垂體形成，從而破壞腫瘤細(xì)胞增殖的條件。而替代療法則解決甲狀腺激素缺乏所致的相關(guān)問題，旨在控制促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）在合理的水平內(nèi)。多項(xiàng)研究指出，針對甲狀腺癌術(shù)后患者，以TSH抑制療法進(jìn)行干預(yù)，利于確保TSH維持在0.05 IU/L以下，且療效顯著[3-5]。本研究評析TSH抑制治療應(yīng)用于甲狀腺癌根治術(shù)后患者中的價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取山東濰坊陽光融和醫(yī)院2019年1月—2022年1月收取的甲狀腺癌根治術(shù)患者137例,分組應(yīng)用抽簽法。參照組68例，男性8例，女性60例；年齡33～63歲，平均（45.69±6.45）歲；全切11例，次全切57例。試驗(yàn)組69例，男性10例，女性59例；年齡32～64歲，平均（45.71±6.52）歲；全切13例，次全切56例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）文章中體現(xiàn)了《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[6]的臨床參考，納入者與該診治指南中甲狀腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)符合。（2）知情同意此研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心肺功能嚴(yán)重不全者。（2）血糖控制不理想者。

1.2 方法

所有患者均接受甲狀腺癌患者根治術(shù)治療。術(shù)后，予以參照組患者口服左甲狀腺素鈉（深圳市中聯(lián)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010522，規(guī)格50 μg），初始用藥量為每天50 μg，頓服。用藥2周后，藥量更改為每天100 μg。以此藥量維持治療，確保患者血清TSH的水平為0.3～5.0 mU/L。

試驗(yàn)組：初始應(yīng)用左甲狀腺素鈉的劑量為50 μg/d，頓服，后續(xù)逐漸增加用藥量，TSH維持水平在0.1～0.5 mU/L。每次藥物用量增加值最高為50 μg，最低為25 μg。當(dāng)TSH水平與目標(biāo)值一致后，以此劑量維持質(zhì)量。定期（每1個(gè)月）對TSH水平進(jìn)行監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果對用藥量進(jìn)行調(diào)整。

所有患者連續(xù)用藥1年。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）甲狀腺功能。采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血液，約5 mL左右，經(jīng)由抗凝、離心處理后，以血清自動(dòng)免疫分析儀對各指標(biāo)進(jìn)行檢驗(yàn)。涉及TSH、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、甲狀腺素（thyroxine，T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triidothyronine，F(xiàn)T3）、三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。

（2）STAT3陽性表達(dá)率：治療前、治療后6、12個(gè)月，對患者腫瘤切除位置附近組織進(jìn)行穿刺。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（acute-phase response factor 3，STAT3）陽性表達(dá)情況測定應(yīng)用S-P法。心率變異性：予以患者24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)護(hù)；應(yīng)用雙通道調(diào)幅磁帶記錄儀，對全部竇性RR間期標(biāo)準(zhǔn)差（standard diviation of NN intervals，SDNN）進(jìn)行測定。骨密度T值：應(yīng)用X線骨密度儀。定位第1至第4腰椎，檢驗(yàn)骨密度水平。

（3）復(fù)發(fā)率。統(tǒng)計(jì)干預(yù)1年后存活患者、復(fù)發(fā)患者例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)組與參照組甲狀腺功能比較

干預(yù)前，兩組TSH、FT4、FT3、T4、T3等甲狀腺功能指標(biāo)波動(dòng)較小，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。干預(yù)后，兩組各項(xiàng)數(shù)據(jù)均有較大的波動(dòng)，試驗(yàn)組TSH、T4、T3數(shù)值更小，F(xiàn)T4、FT3數(shù)據(jù)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 試驗(yàn)組與參照組甲狀腺功能比較（±s）

表1 試驗(yàn)組與參照組甲狀腺功能比較（±s）

組別例數(shù)TSH（mL/L）FT4（pmol/L）T4（nmol/L）干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后組別例數(shù)FT3（pmol/L）T3（nmol/L）干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后試驗(yàn)組694.69±0.316.69±1.521.79±0.250.61±0.08參照組684.70±0.271.90±0.251.80±0.241.23±0.11 t值-0.201 225.645 40.238 737.769 0 P值-0.840 8＜0.0010.811 6＜0.001試驗(yàn)組692.30±0.170.17±0.0416.80±2.4227.98±3.37105.02±10.1774.37±2.05參照組682.28±0.221.58±0.3216.78±2.337.70±1.25104.73±10.2590.42±3.10 t值-0.595 936.316 20.049 246.565 50.166 235.793 4 P值-0.552 2＜0.0010.960 8＜0.0010.868 2＜0.001

2.2 試驗(yàn)組與參照組STAT3陽性表達(dá)率、心率變異性、骨密度指標(biāo)比較

干預(yù)前，兩組STAT3陽性表達(dá)率、心率變異性、骨密度指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。干預(yù)6、12個(gè)月后，兩組STAT3陽性表達(dá)率、SDNN均低于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后6個(gè)月，兩組心率變異性、骨密度指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）。治療后12個(gè)月，試驗(yàn)組STAT3陽性表達(dá)率、SDNN指標(biāo)低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 試驗(yàn)組與參照組STAT3陽性表達(dá)率、心率變異性、骨密度指標(biāo)

2.3 試驗(yàn)組與參照組復(fù)發(fā)率比較

兩組患者全部存活，差異無統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）。兩組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 試驗(yàn)組與參照組存活率和復(fù)發(fā)率比較[例（%）]

3 討論

甲狀腺癌屬于常見的一種頭頸部腫瘤，近些年疾病的發(fā)生率呈升高趨勢。甲狀腺癌根治術(shù)屬于該病常見的治療手段，但是患者術(shù)后缺乏甲狀腺功能的發(fā)揮，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)分泌出現(xiàn)不同程度的紊亂。為確保患者術(shù)后體內(nèi)的分泌情況維持穩(wěn)定，還應(yīng)予以患者長時(shí)間的內(nèi)分泌治療。通過此種方式可使患者體內(nèi)的甲狀腺相關(guān)激素表達(dá)獲得有效調(diào)節(jié)，從而改善機(jī)體的能量代謝、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化等異常情況。其中激素替代、TSH抑制療法屬于該病主要治療手段，二者治療過程中存在一定的相似性，即均應(yīng)用外源性左旋甲狀腺素[7-10]。但是二者在作用機(jī)制、激素補(bǔ)充程度方面存在一定的區(qū)別。就甲狀腺癌而言，疾病發(fā)生與TSH之間關(guān)系密切。而TSH抑制療法的應(yīng)用，有助于對TSH分泌進(jìn)行抑制，可減少患者術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果可見，干預(yù)后，試驗(yàn)組TSH、T4、T3更低，F(xiàn)T4、FT3試更高（P＜0.05）。對于激素替代、TSH抑制治療而言，二者之間的不同在于TSH抑制屬于超劑量應(yīng)用。左旋甲狀腺素與TSH的化學(xué)結(jié)構(gòu)較為相似。當(dāng)大劑量藥物作用于機(jī)體后，可促使血清內(nèi)的TSH類似物表達(dá)提升。在此情況下，垂體反饋的抑制作用增強(qiáng)，致使TSH難以大量分泌[11-12]。隨著患者血清內(nèi)TSH的水平提升，其術(shù)后的甲狀腺功能也會(huì)逐漸改善。受此影響，高表達(dá)TSH所致的腫瘤復(fù)發(fā)概率降低，進(jìn)而改善患者的預(yù)后。

現(xiàn)階段，隨著研究的不斷深入加之基因技術(shù)進(jìn)步，使得人們對腫瘤的研究逐漸趨向于基因方面。在腫瘤有關(guān)的基因中，以STAT3的研究相對較多。此蛋白參與腫瘤的基因轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，當(dāng)其表現(xiàn)為持續(xù)陽性表達(dá)時(shí)，會(huì)造成細(xì)胞磷酸化活化的風(fēng)險(xiǎn)提升。同時(shí)，諸多腫瘤發(fā)生、發(fā)展期間，均有腫瘤的參與。本研究顯示，治療12個(gè)月后，試驗(yàn)組STAT3陽性表達(dá)率、心率變異性指標(biāo)更低（P＜0.05）。考慮因素為長時(shí)間TSH抑制療法的應(yīng)用，會(huì)影響體內(nèi)的LKBI基因。受此影響，該基因能夠發(fā)揮抑制RET基因活化的作用，最終干擾原癌基因（rearranged during transfection protooncogene，RET）/乳頭狀甲狀腺癌基因（papillary thyroid carcinoma，PTC）的表達(dá)。臨床研究指出，RET/PTC表達(dá)強(qiáng)度如何，關(guān)乎STAT3有無陽性表達(dá)[13]。另有報(bào)道顯示，應(yīng)用TSH抑制治療后，甲狀腺癌術(shù)后患者的RET/PTC基因表達(dá)被有效抑制，STAT3陽性水平降低，這與本研究結(jié)果存在一定的相似性[14]。需要注意的是，TSH抑制療法應(yīng)用期間，藥物調(diào)整的周期長，所以觀察患者的STAT3陽性率情況多需要在治療后12個(gè)月左右。雖然時(shí)間相對較長，但是仍可認(rèn)為TSH抑制療法能夠改善甲狀腺癌術(shù)后患者的預(yù)后。

但是需要注意的是，長期應(yīng)用抑制TSH療法，還會(huì)造成骨質(zhì)疏松、心血管病變發(fā)生的概率增加。尤其是老年患者，經(jīng)由TSH抑制治療后，發(fā)生心肌缺血等疾病的可能性更高。究其原因，TSH抑制治療的應(yīng)用會(huì)造成自主神經(jīng)無法維持平衡的狀態(tài)。隨著此種狀態(tài)的時(shí)間延長，心室會(huì)表現(xiàn)為不均勻復(fù)極的特征，最終造成心律失常等疾病發(fā)生。心律失常屬于常見循環(huán)系統(tǒng)病變之一。通過分析患者接受治療后的心率變異性，可判斷其發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。患者用藥時(shí)間增加后，SDNN會(huì)表現(xiàn)為下降的趨勢。由此可見TSH抑制治療有可能造成心血管不良事件的發(fā)生。這是因?yàn)殚L時(shí)間應(yīng)用高劑量的左旋甲狀腺素，會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體處于亞甲亢狀態(tài)[15]。在此情況下，患者機(jī)體對胰島素的敏感程度下降，加之兒茶酚胺的大量分泌等，均會(huì)促使交感神經(jīng)的興奮度提升，最終誘發(fā)心血管病變。因此，在用藥過程中需要對患者的心血管功能進(jìn)行密切監(jiān)測，并合理調(diào)整用藥劑量。

本研究顯示兩組存活率、復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。通常情況下，甲狀腺切除術(shù)后，若患者沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或者腫瘤直徑較小，則其疾病獲得完全緩解的概率較大。TSH抑制療法的應(yīng)用，能夠發(fā)揮調(diào)節(jié)甲狀腺功能的作用，一般不會(huì)影響患者的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)情況。

綜上所述，TSH抑制治療應(yīng)用于甲狀腺癌根治術(shù)后患者中，有助于加快患者甲狀腺功能的改善速度，對提高患者預(yù)后效果價(jià)值顯著，但是仍有造成心律失常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，需要引起注意。