胃泌酸腺腺瘤和胃底腺型腺癌臨床病理特征分析

葛小霞 林建龍 王麗萍 程焰紅 陳小玲 王明月

胃底腺型腺癌最早是由TSUKAMOTO等[1]報道了具有主細(xì)胞分化的胃底腺癌（chief cell-predominant type gastric adenocarcinoma of fundic gland，GA-FC-CCP），其發(fā)病率極低。早期報道以日本人多見，近年來國內(nèi)關(guān)于胃底腺型腺癌的報道不斷增加，胃底腺型腺癌預(yù)后極好，是一種分化很好的胃腺癌，其主要治療方法為內(nèi)鏡下黏膜剝脫術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）。2019年第5版世界衛(wèi)生組織（WHO，2019）消化系統(tǒng)將胃底腺腫瘤收錄，將局限于黏膜內(nèi)泌酸腺腫瘤歸入泌酸腺腺瘤，將侵犯黏膜肌累及黏膜下層歸入胃底腺型腺癌[2]。泌酸腺腺瘤和胃底腺型腺癌是同一來源、兩種性質(zhì)的腫瘤，它們在生物學(xué)上有連續(xù)性，具有共同的臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡特征、病理學(xué)特征及免疫表型等。2020—2021年福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院共6例胃鏡活檢診斷泌酸腺腫瘤，但4例ESD標(biāo)本均未見腫瘤殘留，按2019年WHO分類標(biāo)準(zhǔn)歸入泌酸腺腺瘤；2例ESD標(biāo)本均見泌酸腺腫瘤殘留并累及黏膜下層，按2019年WHO分類標(biāo)準(zhǔn)歸入胃底腺型腺癌。現(xiàn)通過總結(jié)兩者的臨床、內(nèi)鏡及病理的共性與特性并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高泌酸腺腺瘤及胃底腺型腺癌的診斷。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月—2021年12月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院病理科診斷的泌酸腺腺瘤4例和胃底腺型腺癌2例。收集患者的病史、內(nèi)鏡、病理及預(yù)后，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)兩者的臨床病理特征。

1.2 方法

所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定、常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片，HE染色鏡下觀察及免疫組化。抗體H+/K+-ATP酶及胃蛋白酶原-Ⅰ購自上海杰浩生物技術(shù)有限公司；抗體Syn、CD56、MUC-6、Ki67、CgA等購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

6例患者男性2例，女性4例。年齡47～62歲，平均（55±7）歲。其中胃底腺型腺癌2例均為男性，泌酸腺腺瘤均為女性。5例無明顯臨床癥狀，1例胃底腺型腺癌患者有間斷性中上腹悶痛。

2.2 內(nèi)鏡特點

6例均發(fā)生于胃體，4例胃體上段，1例胃體中段，1例胃體下段；大彎與小彎各3例。腫瘤直徑0.3～0.6 cm，平均0.4 cm，2例胃底腺型腺癌直徑分別為0.5、0.6 cm，泌酸腺腺瘤直徑0.2～0.5 cm。可同時合并胃底腺息肉（4/6）。內(nèi)鏡示黏膜下隆起型（4/6）或平坦型（2/6）病變,色調(diào)發(fā)白呈褪色樣改變（5/6）或褐色（1/6）,表面血管擴張呈分支狀（5/6），腺體開口擴張（5/6），見表1。放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)（magnifying endoscope-narrow band imaging，ME-NBI）顯示胃底腺型腺癌與周邊黏膜邊界清晰，表面可有不規(guī)則相關(guān)結(jié)構(gòu)（1/2），血管紋理規(guī)則（見圖1）；泌酸腺腺瘤示與周邊黏膜邊界不清，表面結(jié)構(gòu)及血管紋理規(guī)則，見圖2。

圖1 GA-FC內(nèi)鏡示與周邊黏膜邊界清楚，表面血管擴張的褪色樣病變；圖2 GOGA內(nèi)鏡示與周邊黏膜邊界不清，表面血管擴張的褪色樣病變；圖3 GOGA腺體呈管狀、篩狀（HE×40）；圖4 GOGA腺體邊緣規(guī)則，無成角，細(xì)胞輕度異型（HE×100）；圖5 GA-FC腺體呈篩狀、迷路樣（HE×40）；圖6 GA-FC腺體邊緣不規(guī)則，有成角，細(xì)胞中度異型，間質(zhì)輕度纖維化（HE×400）；圖7 左邊腺體不規(guī)則有成角發(fā)生黏膜下浸潤，右邊腺體邊緣規(guī)則無成角，未發(fā)生黏膜下浸潤 （HE×100）； 圖8 腫瘤細(xì)胞PepsinogenI陽性（EnVision法×40）；圖9 腫瘤細(xì)胞H+/K+-ATP酶散在陽性（EnVision法×100）。

表1 6例泌酸性腫瘤的內(nèi)鏡特點

2.3 組織學(xué)形態(tài)特征

6例均為黏膜下的病變，表面被覆正常的胃小凹上皮，背景均無幽門螺桿菌感染，5例合并萎縮性胃炎，1例非萎縮性胃炎。低倍鏡：6例腫瘤與周邊黏膜分界清楚，呈膨脹性。4例泌酸腺腺瘤腺體融合呈管狀、篩狀結(jié)構(gòu)；2例胃底腺型腺癌具有更明顯的結(jié)構(gòu)異型性，腺體除管狀、篩狀外，還具有無盡的迷路樣。高倍鏡：6例腫瘤由2種細(xì)胞組成，以柱狀胞漿弱嗜堿性的主細(xì)胞為主，摻雜少量橢圓形、三角形胞漿嗜酸性的壁細(xì)胞；2種細(xì)胞核稍增大，部分細(xì)胞核上移，主細(xì)胞可見小核仁，2種細(xì)胞異型性不明顯，核分裂象不易見。4例泌酸腺腺瘤活檢標(biāo)本高倍鏡示腺體邊緣較規(guī)則、無成角，腺體周圍間質(zhì)纖維化不明顯（見圖3、圖4）；2例胃底腺型腺癌活檢標(biāo)本及ESD標(biāo)本示腺體邊緣不規(guī)則、有成角，浸潤至黏膜下，腺體周圍間質(zhì)輕度纖維化，未見神經(jīng)及脈管侵犯（見圖5～圖7）。

2.4 免疫組織化學(xué)檢測

6例胃蛋白酶原Ⅰ（PepsinogenⅠ)均彌漫陽性（見圖8），H+/K+-ATP酶3例（胃底腺腺癌1例，泌酸腺腺瘤2例）散在陽性（見圖9），3例陰性，Syn、CD56、MUC-6均彌漫陽性，MUC5AC均陰性，β-catenin均為漿細(xì)胞陽性，未發(fā)現(xiàn)核內(nèi)移現(xiàn)象，Ki67陽性指數(shù)1%～5%（泌酸腺腺瘤均＜2%，胃底腺型腺癌5%、7%）。

2.5 治療及隨訪

6例患者均行ESD治療，其中泌酸腺腺瘤4例ESD標(biāo)本均未見腫瘤殘留；2例胃底腺型腺癌ESD標(biāo)本腫瘤累及黏膜下層（深度50 μm和150 μm），手術(shù)切緣均陰性，所有病例ESD術(shù)后3、6、12個月行內(nèi)鏡檢查均未見復(fù)發(fā)。

3 討論

泌酸腺腫瘤最早是由TSUKAMOTO等[1]報道了1例具有主細(xì)胞分化的胃腺癌（GA-FC-CCP）。后由UEYAMA等[3]提出具有主細(xì)胞分化的胃腺癌具有明顯的臨床病理學(xué)特征，應(yīng)作為胃腺癌獨立的亞型。但在2012年，SINGHI等[4]認(rèn)為這類疾病既沒有復(fù)發(fā)也沒有進(jìn)展，應(yīng)歸入良性病變，提出了泌酸腺息肉/腺瘤的診斷。隨著這類疾病深入地研究，WHO（2019）消化系統(tǒng)將胃底腺型腺癌納入胃腺癌的一種新病體，并將局限于黏膜肌內(nèi)稱GOGA，突破黏膜肌層浸潤至黏膜下層稱GA-FC[2]。USKIKU等[5]將泌酸腺腫瘤分為良性的泌酸腺腺瘤、低度惡性的胃底腺型腺癌、分化差的惡性明顯的胃底腺黏膜型腺癌。早期泌酸腺腫瘤報道多見日本，因此早期泌酸性腫瘤是根據(jù)日本標(biāo)準(zhǔn)定義，將由主細(xì)胞和（或）壁細(xì)胞組成，表達(dá)胃蛋白酶原Ⅰ和（或）H+/K+-ATP酶，無論有無黏膜肌浸潤均歸為胃底腺型腺癌[6]，因此在早期文獻(xiàn)報道中并未區(qū)分泌酸腺腺瘤和胃底腺型腺癌（以下將早期報道統(tǒng)一稱為泌酸腺腫瘤）。

本組6例泌酸腺腫瘤，男女比例為1∶2，多數(shù)發(fā)生于胃體上部1/3。內(nèi)鏡基本表現(xiàn)為黏膜下腫瘤樣隆起性或扁平病變，以隆起性（Ⅱb）病變最常見，色調(diào)多呈褪色發(fā)白，表面可見分支狀的擴張血管，本組病例內(nèi)鏡特點與文獻(xiàn)報道基本一致[7]。劉明等[8]報道了8例泌酸腺腫瘤（3例胃底腺型腺癌，5例泌酸腺腺瘤）窄帶成像技術(shù)（narrow band imaging technology，NBI）放大特點，其中有1例顯示邊界清楚，5例出現(xiàn)了不規(guī)則的相關(guān)結(jié)構(gòu)，1例出現(xiàn)了不規(guī)則的微血管，他猜測其邊界和不規(guī)則的微表面結(jié)構(gòu)可能是病變較大、累及黏膜肌層所致。黃靜雯等[9]報道了12例泌酸腺腫瘤均為邊界清楚，其中7例行ESD治療，5例累及黏膜下層。本研究2例胃底腺型腺癌均表現(xiàn)為與周圍黏膜具有明顯的邊界，其中1例還伴有表面不規(guī)則的結(jié)構(gòu)，因此猜測胃底腺型腺癌可能由于病灶較大，病變累及黏膜肌層部位較深，而表現(xiàn)為清晰的邊界及表面不規(guī)則的結(jié)構(gòu)。

本研究6例泌酸性腫瘤組織學(xué)均表現(xiàn)出明顯結(jié)構(gòu)異型性（腺體融合呈管狀、篩狀及迷路狀）及細(xì)胞不明顯異型性[10]。根據(jù)形態(tài)學(xué)及免疫組化可將泌酸腺腫瘤分主細(xì)胞為主型、壁細(xì)胞為主型、混合型3類[11]。本研究6例病例中均以表達(dá)胃蛋白酶原Ⅰ的主細(xì)胞為主。王濤等[12]提出了胃底腺型腺癌可能具有更明顯的纖維化與腫瘤周圍間隙。本組4例泌酸腺腺瘤腺體呈管狀、篩狀，細(xì)胞呈輕度異型，腺體邊緣規(guī)則、無成角，間質(zhì)纖維化不明顯；2例胃底腺型腺體呈篩狀、迷路樣，結(jié)構(gòu)異型性明顯，細(xì)胞輕-中度異型，腺體邊緣不規(guī)則、有成角，間質(zhì)輕度纖維化，這與王濤等[12]的報道是相似的。文獻(xiàn)報道中泌酸腺腫瘤Ki67基本＜5%[13]；但也有個別病例Ki67高達(dá)20%～40%[14]；而表現(xiàn)出更高的侵襲性和惡性度。本組2例胃底腺型腺癌Ki67分別為5%和7%，而泌酸腺腺瘤Ki67＜2%。因此Ki67指數(shù)可能對于兩者的區(qū)分也有一定的意義[15]。USKIKU等[5]認(rèn)為壁細(xì)胞含量的增加及頸黏液細(xì)胞的分化提示泌酸腺腫瘤具有更高的侵襲性及惡性度。本研究6組病例，均無頸黏液細(xì)胞的分化，H+/K+-ATP酶顯示3例散在壁細(xì)胞，但兩者無明顯差異，這可能需要更多的病例進(jìn)行證實。

由于泌酸腺腺瘤和胃底腺型腺癌形態(tài)的特殊性，需與胃的其他疾病進(jìn)行鑒別：（1）胃底腺息肉：內(nèi)鏡邊界清楚，由主細(xì)胞、壁細(xì)胞構(gòu)成的胃底腺組成，這些與泌酸腺腺瘤相似，但胃底腺息肉內(nèi)鏡通常表現(xiàn)褐色息肉樣隆起，鏡下腺體囊性擴張，但其腺體結(jié)構(gòu)無異型，無篩狀或迷路樣結(jié)構(gòu)，再者胃底腺息肉其主細(xì)胞與壁細(xì)胞分化正常，比值接近，胃底腺息肉免疫組化Syn、CD56散在陽性可鑒別兩者。（2）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：內(nèi)鏡表現(xiàn)黏膜下層隆起樣形態(tài)，鏡下病變位于黏膜深層，膨脹性邊界，結(jié)構(gòu)異型明顯，免疫組化表達(dá)CD56和Syn，這些胃底腺型腺癌相似[16]，但神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常由一種細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞呈圓形、卵圓形，免疫組化表達(dá)CgA，不表達(dá)PepsinogenⅠ、H+/K+-ATP及MUC-6可與胃底腺型腺癌鑒別。（3）深在性囊性胃炎：胃腺體囊性擴張并向下生長，伸入黏膜肌層或黏膜下層，細(xì)胞異型性不明顯，這與胃底腺型腺癌是相似，但深在性囊性胃炎內(nèi)鏡下表現(xiàn)為粗大的皺襞、息肉樣隆起，鏡下無篩狀、迷路樣的異型結(jié)構(gòu)，腺體周邊有炎癥細(xì)胞浸潤，免疫組化Syn、CD56散在陽性可鑒別兩者。（4）高分化腺癌：內(nèi)鏡表現(xiàn)為邊界清楚，血管不規(guī)則，表面有不規(guī)則結(jié)構(gòu)，鏡下結(jié)構(gòu)異型明顯，細(xì)胞異型不明顯與胃底腺型腺癌相似，但高分化腺癌如“牽手癌”周邊黏膜分界不清，與表面胃小凹上皮有移行，有較重的幽門螺桿菌感染的炎性背景[17]，高倍鏡下腫瘤細(xì)胞主要由頸黏液細(xì)胞組成，無弱嗜堿性細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞，腺體有明顯成角，腺體周邊間質(zhì)纖維化明顯，免疫組化表達(dá)MUC5AC，Ki67＞30%，不表達(dá)PepsinogenⅠ、H+/K+-ATP及MUC-6可與胃底腺型腺癌鑒別。

傳統(tǒng)型胃癌主要起源于幽門螺桿菌感染及腸上皮化生，泌酸腺腫瘤的危險因素及發(fā)病機制與傳統(tǒng)型胃癌不同，有文獻(xiàn)報道泌酸腺腫瘤的發(fā)生與質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor,PPI）的使用可能相關(guān)[13]。本研究6例中4例合并胃底腺息肉，這與質(zhì)子泵抑制劑引起的胃底腺增生及壁細(xì)胞增生的形態(tài)學(xué)是一致的，但本組病例均無PPI的用藥史，猜測可能是由于病例數(shù)量太少引起。泌酸腺腫瘤的發(fā)病機制尚不確定，先前的一項研究報道26例泌酸腺腫瘤有22例發(fā)生了β-catenin核內(nèi)聚集，提示W(wǎng)nt/β-catenin通路激活，與CTNNB1、AXIN、GNAS基因突變相關(guān)[18]。最近研究表明，GNAS突變可能與黏膜下侵襲及大體積的腫瘤相關(guān)[19]。本組6例均未發(fā)現(xiàn)β-catenin核內(nèi)聚集。劉蕾等[20]報道了12例胃泌酸腺腫瘤（10例胃底腺型腺癌，1例泌酸腺腺瘤，1例無法判斷）均未發(fā)生β-catenin核內(nèi)聚集，但有6例胃底腺型腺癌發(fā)現(xiàn)了GNAS突變，其中有2例合并KRAS錯意突變，1例合并KRAS、NRAS、APC同義突變；有1例胃底腺型腺癌為MSH6同義突變及TP53錯義突變；余1例胃底腺型腺癌及泌酸腺腺瘤均未發(fā)現(xiàn)有意義的基因突變；1例無法判斷亦發(fā)現(xiàn)GANS突變，因此GNAS基因突變不一定會發(fā)生β-catenin核內(nèi)聚集，β-catenin是否發(fā)生核內(nèi)聚集與區(qū)分泌酸腺腺瘤和胃底腺型腺癌沒有很大的意義，而GNAS基因突變是否有意義需要更多的資料進(jìn)行證實[21]。

本研究6例均行ESD 手術(shù)治療，術(shù)后隨訪均未見復(fù)發(fā)。IWAMURO等[14]報道了116例泌酸腺腫瘤，其中接受ESD治療或電磁鉚（electromagneticriveting，EMR）治療的113例患者均未見復(fù)發(fā)，因此他們認(rèn)為內(nèi)鏡下切除是治療泌酸腺腫瘤的初始策略。本研究4例泌酸腺腺瘤術(shù)后ESD標(biāo)本未見腫瘤殘留；也有報道泌酸腺腫瘤活檢后未進(jìn)行其他任何治療，數(shù)年后仍然存活[22]。泌酸腺腺瘤可能類似胃底腺息肉，內(nèi)鏡下鉗取即可，而胃底腺型腺癌需接受ESD治療。

綜上所述，胃底腺型腺癌和泌酸腺腺瘤是一種預(yù)后很好的腫瘤，兩者具有相似的臨床病理特征，但也有各自特性。胃底腺型腺癌相比于泌酸腺腺瘤可能具有更深的侵襲性及更高的惡性度，因此對于活檢標(biāo)本，需要仔細(xì)尋找腺體結(jié)構(gòu)的異型、細(xì)胞的異型、壁細(xì)胞含量、頸黏液上皮細(xì)胞的分化、腺體周圍間質(zhì)纖維化及免疫組化Ki67指數(shù)，尋找侵襲性明顯的證據(jù)。本研究病例數(shù)較少且未進(jìn)行基因檢測，待后續(xù)實驗增加樣本并進(jìn)行基因檢測。