蛋白質(zhì)翻譯后修飾在禁食低代謝調(diào)節(jié)中的研究進展

隋修錕 吳 峰 張洪玉 馬 婷 戴鐘銓 李瑩輝

(1.哈爾濱工業(yè)大學(深圳)電子與信息工程學院, 深圳 518055; 2.中國航天員科研訓練中心航天醫(yī)學基礎與應用國家重點實驗室, 北京 100094; 3.深圳市綠航星際太空科技研究院, 深圳 518003)

1 引言

低代謝調(diào)節(jié)技術在載人深空探索和極端環(huán)境生存中具有廣泛的應用前景。 目前,美國、俄羅斯和歐盟等都在布局低代謝調(diào)節(jié)技術概念研究和應用策略探索。 在長期載人星際飛行期間讓航天員大部分時間處于低代謝狀態(tài),將極大降低飛行載荷、減緩航天員心理壓力和人際關系矛盾,保證星際飛行更加安全[1]。 在特殊環(huán)境條件下,機體處于低代謝狀態(tài)可進一步激發(fā)自身潛能,通過體內(nèi)能量代謝調(diào)節(jié)維持低代謝水平,進而更好地應對極端環(huán)境所帶來的負面影響。

禁食低代謝是機體在主動性限制飲食模式下,通過不斷的生理調(diào)整將能量需求降至最低,并通過系統(tǒng)性能量底物轉(zhuǎn)換達到新穩(wěn)態(tài)[1]。 大量研究表明,科學禁食能促進機體新陳代謝,激發(fā)機體代謝轉(zhuǎn)換,有助于逆轉(zhuǎn)衰老[2-3]。 禁食低代謝模式被認為是一種現(xiàn)階段技術可行、安全有效的空間低代謝模式。 然而,禁食低代謝過程中機體能量代謝調(diào)控極其復雜,使得現(xiàn)有禁食低代謝技術存在誘導效率較低的問題,亟需探索全面、快速、高效的禁食低代謝誘導方式;而闡明在代謝活性調(diào)節(jié)起至關重要作用的轉(zhuǎn)錄因子、限速酶等調(diào)節(jié)因子的轉(zhuǎn)錄表達和翻譯后修飾則是提高禁食低代謝誘導效率的關鍵途徑[4-6]。

蛋白翻譯后修飾是在蛋白的某些氨基酸殘基上共價結(jié)合化學小分子基團的過程,進而調(diào)節(jié)蛋白功能[7],具有調(diào)節(jié)速度快、且能量需求更低的特點[8]。 因此,該方式被認為是維持禁食低代謝機體能量代謝新平衡的一種潛在調(diào)控機制。 目前,已有超過400 多種蛋白質(zhì)翻譯后修飾方式被發(fā)現(xiàn),了解這些蛋白質(zhì)翻譯后修飾方式的特點及其調(diào)控作用,對于探索高效的禁食低代謝誘導模式具有重要價值。

本文對不同蛋白翻譯后修飾在禁食低代謝過程中肝臟糖、脂能量代謝調(diào)控中的作用進行綜述,并對在未來載人航天中的應用前景進行展望。

2 磷酸化修飾與禁食肝臟能量代謝

蛋白質(zhì)磷酸化修飾(Phosphorylation)是指蛋白質(zhì)在磷酸化激酶的催化下把腺苷三磷酸(Adenosine Triphosphate, ATP) 或三磷酸鳥苷(Guanosine Triphosphate, GTP)上的磷酸基轉(zhuǎn)移到特定氨基酸殘基(Ser、Tyr、Thr)上的過程[9]。磷酸化修飾對蛋白質(zhì)功能具有重要的調(diào)節(jié)作用,被稱為蛋白質(zhì)功能的開關[10]。

2.1 磷酸化修飾調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子的活化

糖異生途徑是禁食期間肝臟葡萄糖的主要來源,多種轉(zhuǎn)錄因子參與禁食期間糖異生途徑轉(zhuǎn)錄調(diào)控[11]。 在禁食狀態(tài)下,體液中循環(huán)的胰高血糖素含量增加,導致腺苷酸環(huán)化酶的激活和環(huán)磷酸腺苷(Cyclic Adenosine Monophosphate, cAMP)的形成,細胞內(nèi)cAMP 水平的增加激活了蛋白激酶A(Protein Kinase A, PKA),使轉(zhuǎn)錄因子cAMP 反應元件結(jié)合蛋白(cAMP-response Element Binding Protein, CREB)激活并使其磷酸化,促進CREB結(jié)合并啟動下游糖異生基因,增加肝臟葡萄糖的輸出[12]。 CREB 的輔激活物雷帕霉素靶蛋白復合物2(Target of Rapamycin Complex 2, TORC2)也是控制糖異生的關鍵分子開關。 禁食過程中,胰高血糖素刺激TORC2 去磷酸化,進入核內(nèi)與CREB 結(jié)合啟動糖異生相關基因的轉(zhuǎn)錄[13]。 此外,禁食過程中胰高血糖素通過刺激肌醇三磷酸受體(Inositol (1,4,5)-trisphosphate Receptors 1,INSP3R1)和鈣/鈣調(diào)蛋白激酶II(Ca2+/Calmodulin-dependent Protein Kinase II, CAMK II)的磷酸化,提升了細胞質(zhì)基質(zhì)的鈣濃度,增強了糖異生基因的表達[14]。 最近一項研究表明,禁食后血液中胰高血糖素含量增加,通過增強cAMP 和PKA 活性, 使叉頭轉(zhuǎn)錄因子 1 (Forkhead Box O1,FOXO1)在Ser276 位點磷酸化,促進FOXO1 核轉(zhuǎn)位和穩(wěn)定性,導致下游磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(Phosphoenolpyruvate Carboxykinase, PEPCK)和葡 萄 糖-6-磷 酸 酶 ( Glucose-6-phosphatase,G6pase)的表達[15]。 這些研究表明磷酸化修飾通過激活轉(zhuǎn)錄因子進而促進糖異生途徑相關基因的表達,以維持禁食期間體內(nèi)血糖含量。

磷酸化修飾也參與禁食過程脂代謝調(diào)控[16]。AMP 依賴的蛋白激酶(Adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated Protein Kinase, AMPK)可感受細胞內(nèi)AMP/ATP,當AMP/ATP 比值偏高時,AMPK 通過α 亞基Thr172 磷酸化而激活,進而通過磷酸化失活乙酰輔酶A 羧化酶1(Acetyl Coenzyme A Carboxylase 1, ACC1) (Ser79) 和ACC2(Ser212),發(fā)揮抑制脂肪酸合成、促進脂肪酸氧化的作用[17]。 肝臟AMPK 通過直接磷酸化脂肪代謝的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(Sterol Regulatory Element Binding Protein-1c, SREBP-1c)的Ser372 位點,抑制SREBP-1c 基因的表達,進而抑制脂肪酸和膽固醇合成酶的表達,減少脂質(zhì)合成[18]。 在營養(yǎng)缺乏條件下,活化的AMPK 通過磷酸化PKA Ser568 位點激活PKA,后者磷酸化增強子結(jié)合蛋白α(CCAAT/enhancer-binding Proteins α, C/EBPα) Ser196、Ser626 和Thr66 使其失活,從而抑制脂肪合成相關基因的表達[19]。 可見,磷酸化修飾通過活化或激活肝臟糖、脂代謝相關轉(zhuǎn)錄因子,進而增強下游相關基因的表達,維持禁食過程中體內(nèi)能量的穩(wěn)定。

2.2 磷酸化修飾調(diào)控線粒體功能與能量代謝過程

生物酶是代謝過程的掌控者,而磷酸化修飾是代謝生物酶活性調(diào)節(jié)的重要開關之一。 大多數(shù)胞漿及線粒體內(nèi)的代謝酶均可被磷酸化修飾。

孕烷X 受體(Pregnane X Receptor, PXR)是核受體超家族的成員,被確立為肝臟能量穩(wěn)態(tài)的新調(diào)節(jié)劑。 小鼠PXR 在配體結(jié)合域內(nèi)的絲氨酸347 處具有保守的磷酸化基序。 Yokobori 等[20]研究證實磷酸化PXR 可以防止禁食期間肝臟糖脂代謝紊亂,保持肝臟能量代謝穩(wěn)態(tài)。 Sueyoshi等[21]證實視黃酸受體α(Retinoic Acid Receptor α, RXRα)在T167A 位點磷酸化修飾可以調(diào)節(jié)RXR 核質(zhì)定位,維持禁食期間能量代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。 丙酮酸脫氫酶激酶(Pyruvate Dehydrogenase Kinases, PDK)同工酶的活性能影響丙酮酸脫氫酶復合物(Pyruvate Dehydrogenase Complex,PDC)維持血糖和ATP 水平的能力。 在禁食過程中,肝臟線粒體中PDK2 活性升高,使PDC 磷酸化和失活,從而將可利用的葡萄糖主要分配給只能利用糖類為能源的組織[22]。 長期禁食過程中酮體取代葡萄糖成為主要的能量來源,酮體生成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 合酶2(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Synthase 2, HMGCS2)的活性在一定程度上影響禁食過程中酮體生成的效率。 Grimsrud 等[23]采用磷酸化蛋白質(zhì)組學對禁食小鼠肝臟組織線粒體進行研究發(fā)現(xiàn),HMGCS2 在S456 位點上的磷酸化修飾可以提高其催化酮體生成的活性,保證禁食過程中血液中足夠的酮體含量。

大量研究證實,禁食過程中體內(nèi)多種轉(zhuǎn)錄因子、代謝酶等都存在磷酸化修飾,并能通過調(diào)節(jié)它們的活性,使機體更快速適應外界環(huán)境變化,維持禁食期間肝臟能量代謝穩(wěn)態(tài)。

3 乙酰化修飾與禁食肝臟能量代謝

蛋白質(zhì)乙酰化(Acetylation)是通過酶學或非酶學的方式將乙酰基團共價結(jié)合到賴氨酸殘基上的過程[24]。 乙酰基轉(zhuǎn)移酶(Histone/lysine Acetyltransferase, HATs/KATs) 和去乙酰化酶(Histone/lysine Deacetylase, HDACs/KDACs)控制這2種活動的動態(tài)平衡,是維持體內(nèi)代謝平衡的關鍵[25-26]。

3.1 乙酰化修飾參與轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)

蛋白質(zhì)乙酰化是基因轉(zhuǎn)錄的主要調(diào)節(jié)因子,這些轉(zhuǎn)錄因子多數(shù)參與機體禁食過程中能量代謝調(diào)節(jié)。 Hirschey 等[27]利用高效液相色譜/串聯(lián)質(zhì)譜(High Perform Liquid Chromatography-tandem Massspectrometry, HPLC-MS/MS)分析確定了133個線粒體蛋白中的277 個賴氨酸乙酰化位點,其中24%的乙酰化位點與禁食相關。 Choudhary等[28]利用高分辨率質(zhì)譜法鑒定出1750 個蛋白質(zhì)上的3600 個賴氨酸乙酰化位點,根據(jù)細胞功能和蛋白質(zhì)類別分類發(fā)現(xiàn),29 個發(fā)生乙酰化修飾的轉(zhuǎn)錄因子上存在40 個乙酰化位點,這些賴氨酸乙酰化修飾的轉(zhuǎn)錄因子參與調(diào)控多種不同的細胞生物學過程。

在禁食或熱量限制期間,胰高血糖素通過多種方式刺激糖異生基因的表達[29]。 禁食狀態(tài)下,胰高血糖素含量增加使IIa 類組蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase, HDAC)去磷酸,并將其從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細胞核,從而募集HDAC3 形成復合物并促進FOXO1 的去乙酰作用,增強其轉(zhuǎn)錄活性[30]。 此外,胰高血糖素誘導HDAC5 去磷酸化,使其與過氧化物酶增殖激活受體α(Peroxisome Proliferator-activated Receptor α, PPARα)結(jié)合作用增強,進而促進脂肪酸氧化相關基因的表達[31]。 禁食狀態(tài)下,沉默調(diào)節(jié)因子1(Sirtuin 1,SIRT1)能迅速感受到體內(nèi)葡萄糖含量的變化,引發(fā)過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 共激活因子-1α(PPARγCoactivator-1α, PGC-1α)去乙酰化,促進PEPCK 基因的表達,從而加強糖異生作用[32]。SIRT1 對FOXO1 也具有特異性去乙酰化作用,且可同時增強Akt 對FOXO1 磷酸化的敏感性,進而促進糖異生相關基因的表達[33]。 研究表明SIRT1 能使CREB 調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄共激活因子2( CREB Regulated Transcription Coactivator 2,CRTC2)去乙酰化,導致CRTC2 降解,從而降低肝臟葡萄糖的產(chǎn)生[34]。 SIRT1 也可以抑制脂質(zhì)合成并促進脂肪分解,以響應禁食條件下的能量底物需求[35]。 Li 等[36]證實SIRT1 通過去乙酰化作用誘導肝臟成纖維細胞生長因子21(Fibroblast Growth Factor 21, FGF21)的表達,加速脂肪分解過程。 總之,去乙酰化酶通過直接或間接作用參與轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄輔因子的乙酰化修飾,調(diào)控細胞的轉(zhuǎn)錄過程,進而調(diào)控禁食過程中肝臟能量代謝。

3.2 乙酰化修飾對中間代謝的調(diào)控

代謝酶的活性直接影響機體代謝的狀態(tài),幾乎所有的代謝反應的中間代謝酶都存在乙酰化修飾。 這些代謝酶的乙酰化修飾使得它們能更好地適應不同的營養(yǎng)環(huán)境。

PEPCK 是糖異生途徑的限速調(diào)節(jié)酶,Zhao等[37]證實在人PEPCK 含有4 個乙酰化位點,且PEPCK 的穩(wěn)定性與葡萄糖水平有關。 在禁食條件下體內(nèi)葡萄糖水平下降,PEPCK 酶的乙酰化水平降低,使其穩(wěn)定性增加,保證代謝流轉(zhuǎn)向糖異生途徑。 糖原磷酸化酶(Glycogen Phosphorylase,GP)是糖原分解的催化限速酶,在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用[38]。 Zhang 等[39]研究揭示胰高血糖素誘導GP 乙酰化降低并導致GP 活性增強,從而使糖原分解產(chǎn)生的葡萄糖增加。 乙酰化修飾不僅可以通過影響代謝酶的活性調(diào)控體內(nèi)血糖水平,也可以影響脂肪酸代謝相關酶的活性。長鏈酰基輔酶A 脫氫酶(Long-chain Acyl-CoA Dehydrogenase, LCAD) 是脂肪酸氧化的關鍵酶,Bharathi 等[40]研究證實LCAD 酶在K318 和K322位點的乙酰化水平?jīng)Q定LCAD 的活性,該位點被SIRT3 去乙酰化后可以增強LCAD 的活性。HMGCS2 是酮體生成的限速酶。 Shimazu 等[41]研究表明SIRT3 通過去乙酰化作用調(diào)控HMGCS2的活性,進而影響禁食過程中血液中酮體含量。

氨基酸代謝相關酶也受乙酰化修飾調(diào)控。 尿素循環(huán)是生物體排放含氮代謝廢物的主要方式[42-43]。 氨基甲酰磷酸合成酶1(Carbamoylphosphate Synthase 1, CPS1)是催化尿素循環(huán)中解氨毒的關鍵酶。 Nakagawa 等[43]研究表明禁食狀態(tài)下肝臟線粒體中的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide Adenine Dinucleotide, NAD+) 增加,引發(fā)SIRT5 催化CPS1 去乙酰化,并上調(diào)其活性,從而使氨基酸分解代謝增加,保證體內(nèi)氮循環(huán)的正常進行。

與磷酸化修飾相似,禁食低代謝狀態(tài)下肝臟組織乙酰化修飾既可以直接調(diào)控轉(zhuǎn)錄相關基因活性,也可以直接修飾代謝酶,這種“粗調(diào)”與“細調(diào)”相結(jié)合的方式使乙酰化修飾在禁食低代謝過程中能感知營養(yǎng)狀況而改變代謝方向和代謝通路,實現(xiàn)對整個代謝網(wǎng)絡的精細調(diào)節(jié)。

4 O-GlcNAc 糖基化修飾與禁食肝臟能量代謝

糖基化修飾(Glycosylation)是指在糖基轉(zhuǎn)移酶的作用下,將糖類轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)上特殊的氨基酸殘基共價結(jié)合形成糖苷鍵的過程[44]。氧連β-N-乙酰葡糖胺修飾(O-linked β-N-acetlgluosamine, O-GlcNAc)修飾是一種廣泛存在于細胞質(zhì)/核蛋白的糖基化修飾方式,其最早由Torres 等在鼠類淋巴細胞中發(fā)現(xiàn)[45]。 O-GlcNAc 糖基化修飾由O-GlcNAc 糖基轉(zhuǎn)移酶(O-linked N-acetylglucosamine Transferase, OGT)和O-GlcNAc 糖苷酶(O-GlcNAcase, OGA)動態(tài)調(diào)控。 到目前為止,已發(fā)現(xiàn)超過1000 種蛋白質(zhì)被O-GlcNAc 糖基化修飾。 細胞內(nèi)O-GlcNAc 糖基化修飾水平受到葡萄糖、游離脂肪酸、氨基酸和核苷酸代謝等多種營養(yǎng)物質(zhì)含量變化的影響,因此,O-GlcNAc 糖基化也被認為是機體的壓力和營養(yǎng)感應器,并能動態(tài)調(diào)節(jié)細胞轉(zhuǎn)錄翻譯、信號轉(zhuǎn)導和代謝等多種生命活動[46]。

禁食過程中多種糖異生轉(zhuǎn)錄因子和輔因子的O-GlcNAc 糖基化修飾參與肝臟葡萄糖的產(chǎn)生。在短期禁食過程中,響應cAMP 和鈣信號的變化,CRTC2 在Ser70 和Ser171 位點被去磷酸化和OGlcNAc 糖基化,這促進CRTC2 易位到核中并與CREB 結(jié)合,從而加強糖異生作用[47]。 在長期禁食期間,OGT 主要影響PGC-1α 介導的糖異生基因的表達。 宿主細胞因子(Host Cell Factor 1,HCF-1)通過募集OGT 促進其與PGC-1α 的結(jié)合,O-GlcNAc 糖基化作用加強PGC-1α 的穩(wěn)定性,促進了糖異生作用[48]。 葡萄糖激酶(Glucokinase,GCK)是調(diào)節(jié)肝臟中葡萄糖的流量和使用的主要酶。 Baldini 等[49]研究證實GCK 的表達由葡萄糖通過O-GlcNAc 糖基化修飾調(diào)節(jié)。 雌激素相關受體γ(Estrogen Receptor-related Receptorsγ,ERRγ)在調(diào)節(jié)小鼠肝臟中的葡萄糖、脂質(zhì)代謝中起重要作用[50]。 禁食條件下ERRγ 的S317 和S319 位點發(fā)生糖基化修飾,使得ERRγ 蛋白質(zhì)穩(wěn)定性增加,從而促進下游糖異生相關基因的表達[51]。

上述研究表明,O-GlcNAc 糖基化修飾參與禁食低代謝過程中多種蛋白質(zhì)的修飾,對細胞外營養(yǎng)環(huán)境變化做出快速應答反應。 O-GlcNAc 糖基化修飾既可以通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性、蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)定位等方式參與禁食過程中機體能量代謝調(diào)節(jié)。

5 琥珀酰化修飾與禁食肝臟能量代謝

琥珀酰化修飾(Succinylation)是將琥珀酰基加到蛋白質(zhì)分子的賴氨酸殘基上的過程[52]。 發(fā)生琥珀酰化的賴氨酸基團被賦予2 個負電荷,價態(tài)從+1 變成-1,能夠引發(fā)更多蛋白質(zhì)特性的改變,且琥珀酰基團空間結(jié)構(gòu)較大,對于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的影響更為顯著[53]。 琥珀酰化修飾參與糖酵解、氨基酸代謝、脂肪酸代謝等多種途徑的調(diào)節(jié)[54-55]。

5.1 琥珀酰轉(zhuǎn)移酶對酶活性的調(diào)節(jié)

細胞內(nèi)琥珀酰輔酶A 和賴氨酸琥珀酰轉(zhuǎn)移酶對琥珀酰化修飾發(fā)揮正向調(diào)控作用[56]。 α-酮戊二酸脫氫酶復合物(α-Ketoglutarate Dehydrogenase, α-KGDH)與賴氨酸酰基轉(zhuǎn)移酶2A(Lysine Acetyltransferase 2A, KAT2A) 中的酪氨酸645(Y645)結(jié)合并將琥珀酰基轉(zhuǎn)移酶至組蛋白H3,催化H3K79 發(fā)生琥珀酰化修飾;而阻止α-KGDH 進入細胞核或突變Y645 為丙氨酸會導致H3K79 琥珀酰化降低[57]。 脂肪酸氧化途徑的關鍵酶肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(Carnitine Palmitoyltransferase 1a, CPT-1a)也可以作為琥珀酰基轉(zhuǎn)移酶,參與調(diào)控多種底物蛋白及相關代謝過程[58]。

5.2 去琥珀酰化修飾在肝臟糖脂代謝中的調(diào)節(jié)

體內(nèi)琥珀酰化水平處于一個動態(tài)平衡的狀態(tài)。 SIRT5 是體內(nèi)重要的去琥珀酰化修飾酶[59]。SIRT5 敲除小鼠中,涉及主要代謝途徑的140 種蛋白質(zhì)上共有386 個位點被鑒定為高度琥珀酰化(與野生小鼠相比,琥珀酰化至少增加2 倍)。 Ye等[60]研究表明SIRT5 通過下調(diào)M2 型丙酮酸激酶(Pyruvate Kinase M2, PKM2)K498 位點的琥珀酰化水平抑制PKM2 的活性,從而抑制丙酮酸的生成;SIRT5 去琥珀酰化并激活異檸檬酸脫氫酶2(Isocitrate Dehydrogenase-2, IDH2),催化NADP+依賴的異檸檬酸氧化脫羧為α-KG,產(chǎn)生NADPH和CO2[61];相反,SIRT5 催化的去琥珀酰化抑制SDH 的活性影響三羧酸循環(huán)[62]。 在脂肪酸代謝過程中,SIRT5 去琥珀酰化并增加超長鏈酰基輔酶A 脫氫酶(Very Long-chain acyl-CoA Dehydrogenase, VLCAD)的活性以促進脂肪酸氧化的通量[63]。 SIRT5 還可以通過作用于烯酰輔酶A 水合 酶(Enoyl-CoA Hydratase, ECHA) α 亞 基 的K351 位點上調(diào)ECHA 的活性,促進脂肪酸氧化[64]。 此外,SIRT5 通過去琥珀酰化作用調(diào)節(jié)HMGCS2 以及其他參與生酮作用的酶的活性,SIRT5 缺失導致HMGCS2 的過度琥珀酰化和活性降低[65]。

綜上所述,琥珀酰化是一種豐富的翻譯后修飾,其對機體整個代謝過程的影響更加廣泛,且作用更加顯著、反應更加迅速。 SIRT5 是琥珀酰化修飾對許多代謝酶的關鍵調(diào)節(jié)劑。 雖然在機體中已經(jīng)鑒定出多個SIRT5 直接作用的底物,且已證實其在能量代謝中的調(diào)控作用,但是,禁食過程中SIRT5 調(diào)控的去琥珀酰化修飾對機體帶來的影響尚不清楚。 因此,仍需要更多的工作來更好地了解禁食過程中可逆琥珀酰化修飾對這些酶和隨后的細胞生理學過程的影響。

6 展望

禁食低代謝作為目前最具應用潛能和可實現(xiàn)性的空間低代謝調(diào)節(jié)技術被廣泛研究[1]。 禁食可以顯著降低機體靜息能量代謝率,使其具備用于解決載人星際航行載荷問題的潛力,但仍需提高禁食低代謝技術的低代謝誘導效率。 蛋白翻譯后修飾能夠感知機體不同生理、營養(yǎng)狀態(tài),影響蛋白的活性、穩(wěn)定性、細胞內(nèi)定位以及信號轉(zhuǎn)導等,實現(xiàn)對功能蛋白的活化、轉(zhuǎn)位、組裝等過程的調(diào)節(jié)。 蛋白質(zhì)翻譯后修飾比轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控更加精細,對環(huán)境中微小變化也能產(chǎn)生精確的微調(diào),而不會給機體帶來更多的能量消耗。 這種低耗能模式對于機體維持禁食低代謝狀態(tài)至關重要。 研究蛋白質(zhì)翻譯后修飾,不僅能在分子水平上揭示禁食低代謝過程中復雜的蛋白質(zhì)功能變化,更好地了解機體面對營養(yǎng)缺乏時的自身調(diào)節(jié)機制,也有利于了解關鍵調(diào)節(jié)酶的修飾類型,從而為尋找高效的禁食低代謝誘導靶點提供參考。 然而,蛋白質(zhì)翻譯后修飾的普遍性、多樣性、動態(tài)性和復雜性,導致在整體水平上認識禁食過程中體內(nèi)發(fā)生的翻譯后修飾仍有困難。 但是從不同翻譯后修飾在禁食低代謝過程中參與機體能量代謝的方式可以看出,這些翻譯后修飾對機體代謝的調(diào)控作用大致分為2 個層次:第一,轉(zhuǎn)錄因子的翻譯后修飾直接調(diào)控代謝酶的表達量,屬于“粗調(diào)”。 這種修飾層面的調(diào)節(jié)可以在更長遠的方面影響機體代謝的水平。 第二,代謝酶的翻譯后修飾直接影響酶活性,屬于“細調(diào)”。 這種修飾層面的調(diào)節(jié)能根據(jù)體內(nèi)營養(yǎng)水平做出快速的反應。 此外,大量研究也表明,多種不同的翻譯后修飾之間存在相互交叉或共同調(diào)節(jié)某一代謝酶的現(xiàn)象,這也進一步證實了體內(nèi)能量代謝調(diào)節(jié)的復雜性。

面對復雜的蛋白質(zhì)修飾,在未來探索通過改變蛋白質(zhì)修飾水平提高空間低代謝誘導效率的技術研究中,可以從蛋白質(zhì)組學的角度詳細、系統(tǒng)地研究蛋白質(zhì)翻譯后修飾與能量代謝的內(nèi)在聯(lián)系。以糖、脂代謝相關的蛋白質(zhì)修飾研究為基礎,探索蛋白修飾酶類和底物通過何種網(wǎng)絡以及分子機制進行調(diào)控,挖掘不同調(diào)控層次的協(xié)作調(diào)控方式。此外,針對糖、脂代謝關鍵調(diào)控因子的修飾類型,尋找一種有效的修飾調(diào)節(jié)靶點,針對性的誘導修飾后變化的發(fā)生,提高低代謝的誘導效率。 這些工作將為深入研究禁食過程中機體能量代謝轉(zhuǎn)換機制奠定基礎,也將為尋找更好的空間低代謝調(diào)節(jié)手段提供依據(jù)。