重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑對(duì)阿爾茨海默病認(rèn)知障礙的影響及機(jī)制

萬(wàn)奇 鄧炎堯 郝婧雯 周穎 陳嬋娟

(長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖南 長(zhǎng)沙 410000)

阿爾茨海默病是一種以進(jìn)行性腦部功能退減退和退化、日常生活能力損害為主的神經(jīng)系統(tǒng)疾病〔1〕。臨床表現(xiàn)為認(rèn)知、記憶功能下降及語(yǔ)言障礙、情感障礙等,對(duì)患者日常生活有著嚴(yán)重的不良影響,甚至?xí)?dǎo)致死亡〔2〕。近年來(lái)隨著老齡化進(jìn)程的加劇,發(fā)病率也呈逐漸上升趨勢(shì)。目前針對(duì)本病治療仍以藥物為主,但治療效果不理想,如何有效的對(duì)本病進(jìn)行治療已成為臨床重點(diǎn)的研究課題〔3〕。鹽酸多奈哌齊屬于可逆性膽堿酯酶抑制劑,應(yīng)用于輕中度的阿爾茨海默病的治療,是臨床常用藥,但單一用藥治療效果并不理想〔4〕。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是一種神經(jīng)功能調(diào)節(jié)技術(shù),已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神領(lǐng)域,具有操作便捷、無(wú)創(chuàng)、可靠安全的特點(diǎn)〔5〕。本研究中針對(duì)rTMS聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑對(duì)阿爾茨海默病認(rèn)知障礙患者進(jìn)行治療,觀察該方案的臨床治療效果。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2020年4月至2021年5月長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院阿爾茨海默病認(rèn)知障礙患者119例,隨機(jī)分為單純用藥組59例、聯(lián)合治療組各60例。單純用藥組男27例,女32例,年齡65～84歲,平均(74.5±7.6)歲;聯(lián)合組男29例,女31例,年齡65～85歲,平均(75.0±8.0)歲。兩組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本研究所有患者及家屬知情同意,并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》(精神障礙分類(lèi))中有關(guān)阿爾茨海默病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕;②臨床檢查和認(rèn)知量表確定存在癡呆,存在不同程度認(rèn)知功能損傷,且呈進(jìn)行性惡化,確診為阿爾茨海默病伴認(rèn)知功能障礙者;③近期未接受相關(guān)藥物治療者;④篩選時(shí)全部患者進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)測(cè)試〔7〕,得分12分≤MMSE評(píng)分≤24分。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并嚴(yán)重肝腎臟器功能及凝血功能異常者;②語(yǔ)言功能異常等無(wú)法配合者;③存在腦血管病史及顱內(nèi)腫瘤者④對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。

1.2治療方法 入組后,單純用藥組采用鹽酸多奈哌齊(陜西方舟制藥有限公司,H20030583)睡前口服治療,5 mg/次,1次/d,根據(jù)病情可酌情增加劑量至10 mg/次;聯(lián)合治療組在單純用藥組基礎(chǔ)上,采用rTMS儀(哈爾濱奧博醫(yī)療器械有限公司,黑械注準(zhǔn)20142090038),患者取仰臥位,將刺激線圈相切與患者顱骨表面,中心放在刺激點(diǎn),刺激點(diǎn)位于兩側(cè)前額葉背外側(cè)腦區(qū),頻率15 Hz,運(yùn)動(dòng)閥值80%,刺激量600脈沖,作用時(shí)間2 s,間歇28 s,每側(cè)各15 min。前4 w 2 d/次,3次/w,后8 w 1次/w,共治療20次,兩組均連續(xù)治療4個(gè)月。

1.3指標(biāo)檢測(cè)

1.3.1酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)炎癥反應(yīng)指標(biāo)和β淀粉樣蛋白(Aβ)1～42蛋白、血清緩激肽(BK)、磷酸化Tau蛋白、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平 采集兩組患者晨起空腹靜脈血,在常溫環(huán)境中以3 000 r/min離心10 min,分離血漿于-70 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫試驗(yàn)檢測(cè)腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、Aβ1～42蛋白、BK、磷酸化Tau蛋白、BDNF水平。使用前將所有試劑充分混勻,標(biāo)準(zhǔn)孔和空白孔均做復(fù)孔。反應(yīng)孔加入稀釋后標(biāo)準(zhǔn)品及待測(cè)樣品,加入生物素標(biāo)記抗體,覆膜振蕩混勻,37 ℃溫育1 h。充分洗滌,吸干水分,振蕩混勻,37 ℃溫育30 min。加入底物,37 ℃溫育10 min,避免光照。取出酶標(biāo)板,加終止液,450 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光值。

1.3.2神經(jīng)功能、認(rèn)知功能評(píng)價(jià) 采用MMSE量表〔8〕對(duì)患者精神狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估,內(nèi)容包括:注意力、記憶力、定向力、回憶能力等共19個(gè)小項(xiàng),共計(jì)30分,評(píng)分越高表示神經(jīng)功能越好。應(yīng)用Blessed-Roth量表〔9〕檢測(cè)患者日常生活、社會(huì)生活能力及患者個(gè)性變化,正常為7分,分?jǐn)?shù)越高表示患者癡呆程度越嚴(yán)重。使用MoCA量表〔10〕對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括注意力、執(zhí)行力與視空間、延遲記憶、語(yǔ)言、定向等,滿分為30分,26分以上為正常。分?jǐn)?shù)越低,病人認(rèn)知功能越低。

1.3.3采用免疫比濁法檢測(cè)血清銅藍(lán)蛋白(CER)水平 取患者治療前、治療4個(gè)月后清晨空腹靜脈血5 ml,取清潔試管3個(gè)記為空白、標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)定管,分別加入緩沖液,測(cè)定管加入血清標(biāo)本,標(biāo)準(zhǔn)管加CER標(biāo)準(zhǔn)液,空白管加入標(biāo)準(zhǔn)液,3管混勻后常溫靜置10 min,分光光度計(jì)比色,560 nm波長(zhǎng)處以空白管調(diào)零,記錄吸光度,根據(jù)吸光度計(jì)算CER水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0軟件行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較 治療前,兩組TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療后,兩組TNF-α、IL-1β、IL-6水平明顯低于治療前(P<0.01),且聯(lián)合治療組顯著低于單純用藥組(P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 兩組炎性細(xì)胞因子水平變化

2.2兩組治療前后精神狀況、癡呆指數(shù)和認(rèn)知功能評(píng)分比較 治療前兩組MMSE、Blessed-Roth、MoCA評(píng)分比較,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療后,兩組MMSE、MoCA評(píng)分顯著升高,Blessed-Roth評(píng)分顯著降低(P<0.001),與單純用藥組比較,聯(lián)合治療組MMSE、MoCA評(píng)分明顯升高;Blessed-Roth評(píng)分明顯降低(P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后精神狀況、癡呆指數(shù)和認(rèn)知功能評(píng)分比較分)

2.3治療前后兩組Aβ1～42蛋白、BK、磷酸化Tau蛋白水平比較 治療前兩組Aβ1～42蛋白、BK、磷酸化Tau蛋白水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療后,兩組Aβ1～42蛋白、BK、磷酸化Tau蛋白水平明顯低于治療前,且聯(lián)合治療組顯著低于單純用藥組(均P<0.001)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組Aβ1～42蛋白、BK、磷酸化Tau蛋白水平比較

2.4兩組血清BDNF、CER水平變化比較 治療前,兩組BDNF、CER水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療后,兩組BDNF、CER水平明顯高于治療前,且聯(lián)合治療組顯著高于單純用藥組(均P<0.001)。見(jiàn)表4。

表4 兩組血清BDNF、CER水平變化比較

2.5兩組臨床有效率比較 聯(lián)合治療組治療總有效率(88.33%,其中顯效22例、有效31例、無(wú)效7例)明顯高于單純用藥組(59.32%,其中顯效14例、有效21例、無(wú)效24例;χ2=12.997,P<0.001)。

3 討 論

阿爾茨海默病是癡呆中常見(jiàn)類(lèi)型之一,發(fā)病后對(duì)患者的認(rèn)知功能,日常生活能力等產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響〔11〕。其中認(rèn)知障礙是最常見(jiàn)的并發(fā)癥,患者會(huì)出現(xiàn)記憶力障礙和視覺(jué)空間障礙的現(xiàn)象,其發(fā)病機(jī)制尚不明確,在臨床治療中常用藥物進(jìn)行治療,雖一定程度上緩解病情、改善癥狀,但藥物具有一定副作用,患者治療依從性較低〔12,13〕。

本研究顯示,阿爾茨海默病認(rèn)知障礙患者使用rTMS聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑治療后,TNF-α、IL-1β、IL-6水平下降,阿爾茨海默病認(rèn)知障礙癥狀的發(fā)生發(fā)展一定程度上與機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)。有學(xué)者在研究中表示,β-淀粉樣蛋白的聚體是阿爾茨海默病患者最突出的生理變化,其能誘導(dǎo)TNF-α、IL-1β、IL-6血清炎性細(xì)胞的增加,導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng),從而引起患者神經(jīng)功能、認(rèn)知功能異常,因此減輕炎癥反應(yīng)是治療阿爾茨海默病認(rèn)知障礙的重要方面〔14,15〕。本研究結(jié)果說(shuō)明,應(yīng)用rTMS聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑治療能夠減輕患者炎癥反應(yīng)程度,從而起到改善患者神經(jīng)功能、認(rèn)知功能的作用,出現(xiàn)這一研究結(jié)果的原因可能是膽堿酯酶抑制劑具有改善阿爾茨海默病Aβ表達(dá)能力,從而減少炎性反應(yīng)有關(guān)。

MMSE是目前臨床醫(yī)學(xué)廣泛應(yīng)用的認(rèn)知篩查量表,具有較高的敏感度及特異度,但易受教育等因素的影響,MoCA包含的認(rèn)知功能項(xiàng)目較多,對(duì)于輕度認(rèn)知障礙的敏感度較高,Blessed-Roth評(píng)分量表因其準(zhǔn)確性、靈敏性、簡(jiǎn)潔性是臨床上常用的阿爾茨海默病患者評(píng)分量表,本研究使用三表聯(lián)合更大程度上提高了對(duì)患者病情評(píng)估的準(zhǔn)確度。大量臨床研究表示,阿爾茨海默病認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展對(duì)神經(jīng)、認(rèn)知功能造成嚴(yán)重的影響,改善患者神經(jīng)、認(rèn)知功能,對(duì)患者生活能力的提升、預(yù)后改善具有重要意義,是治療阿爾茨海默病認(rèn)知障礙的關(guān)鍵〔16,17〕。本研究結(jié)果說(shuō)明,聯(lián)合治療方案的應(yīng)用能夠有效減輕患者神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重程度,改善患者認(rèn)知功能及日常生活能力,對(duì)患者病情恢復(fù)、預(yù)后改善具有重要意義。

目前認(rèn)為Aβ1～42蛋白沉積會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)炎性斑的形成,是患者腦內(nèi)特征性病理變化之一〔18〕。近年來(lái),學(xué)者們通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,BK能夠影響回憶能力、注意力、定向力及計(jì)算能力,導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生退行性改變,使大鼠有阿爾茨海默病樣改變。向大鼠海馬內(nèi)注射BK,可見(jiàn)大鼠行為學(xué)損害,證實(shí)了BK水平的提高會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)的退行性病變〔19〕。異常磷酸化Tau蛋白是神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成的基礎(chǔ),是阿爾茨海默病認(rèn)知障礙進(jìn)展的重要原因〔20〕。本研究結(jié)果說(shuō)明,使用rTMS聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑治療,能夠降低Aβ1～42蛋白、BK、磷酸化Tau蛋白表達(dá)水平,從而減輕阿爾茨海默病患者認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度,從而一定程度上起到保護(hù)腦功能的作用。

本研究顯示,使用rTMS聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑治療的患者BDNF、CER水平上升。有研究表示,BDNF可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化,提高自身生存性和可塑性,幫助受損神經(jīng)恢復(fù)〔21〕。CER具有抗氧化作用,影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成,介導(dǎo)神經(jīng)元損傷,CED越低,患者認(rèn)知障礙越嚴(yán)重〔22〕。本研究結(jié)果說(shuō)明,應(yīng)用該治療方案進(jìn)行治療,能夠提升患者BDNF、CER水平,提高海馬區(qū)乙酰膽堿水平,減輕Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷,減弱海馬區(qū)氧化應(yīng)激反應(yīng),改善大腦神經(jīng)功能,提高患者認(rèn)知能力。

綜上,使用rTMS聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑對(duì)阿爾茨海默病認(rèn)知障礙患者進(jìn)行治療,患者神經(jīng)功能、認(rèn)知功能、生活能力得到提升,炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷嚴(yán)重程度減輕,緩解認(rèn)知功能障礙的發(fā)展進(jìn)程,為阿爾茨海默病認(rèn)知障礙的臨床治療提供一定的參考依據(jù)。